维生素D 及相关基因多态性与儿童哮喘的相关性研究

何一楠 崔玉霞（通讯作者）

（贵州医科大学 贵州 贵阳 550000）

目前全球范围内哮喘发病率呈上升趋势，且以儿童为多发群体，其主要临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷，若不尽早控制其病情发展，会对患儿的生长发育、生命质量产生极大影响。鉴于此，国内各医疗机构对哮喘发病机制、治疗手段进行研究，发现维生素D 除调节哮喘患者的钙平衡、骨代谢外，其免疫调节作用可能与哮喘的发生发展有关。本文分析了儿童支气管哮喘与维生素D 间的相关性。

1.1.维生素D的生理机能与代谢效用

维生素D 是一种具有生物活性的脂溶性的类固醇物质，人体内的维生素D 主要有两大来源，一是由表皮中的7-脱氢胆固醇转化而来，二是从食物中获得。自然界的维生素D 有维生素D3（胆钙化醇）和维生素D2（麦角钙化醇）两种形式，二者均为无活性形式，需转换为1,25-(OH)2D 才能发挥生物学作用。维生素D2 和D3 通过维生素D 结合蛋白运输到肝脏，经羟基化后形成25 羟基维生素D，然后进一步到达肾脏，在线粒体单氧酶系统的作用下进一步转变为1,25-(OH)2D，其血清浓度代表体内维生素D 的水平，并通过与维生素D 受体（VDR）结合发挥一系列作用。既往认为维生素D 主要调节钙磷代谢，近年来的数据表明，维生素D 可能在传染性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病等疾病中发挥作用。

2.维生素D水平与哮喘的关系

维生素D 经典作用为调控钙、磷代谢和骨稳定状态等，越来越多的研究结果显示维生素D 在呼吸道免疫防疫、哮喘控制中发挥重要作用。研究显示维生素D 不足与哮喘严重性及哮喘急性发作有关。如：John M.Brehm[1]等发现约35%哮喘儿童存在维生素D 缺乏，而维生素D 缺乏儿童哮喘急性发作次数更多。意大利的一项研究显示75 例哮喘患儿中发现只有9.4%患儿血清VitD＞30ng/mL,血清VitD与肺功能及哮喘控制呈正相关[2]。国内一项临床研究显示哮喘儿童血清25(OH)D 水平较正常儿童降低，且与哮喘控制水平有关[3]。Goleva[4]等人通过大规模前瞻性研究中发现哮喘儿童血清25OH-D3 与每日吸入用糖皮质剂量呈负相关，这提示维生素D 或许有增强机体对类固醇反应的作用。

3.维生素D与哮喘免疫调节

在哮喘中，维生素D 可通过调节固有免疫及获得性免疫发挥作用。单核/巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞参与肺部的固有免疫，它们均可表达病原识别受体（PRRS）。当病毒或细菌侵入机体并作用于PRRs 后，可促进细胞因子和抗菌肽的产生，引发机体防御反应。而维生素D 可通过与VDR 反应元件启动子区域，上调抗菌肽及β-防御素表达及分泌[5,6]，增强气道上皮细胞的清除病原微生物的防御能力，以发挥调节机体的固有免疫的作用。Toll 样受体（TLR）为PRRS 的一种，其家族中的TLR4 与哮喘关系最为密切。气道上皮细胞表面的TLR4 受到微生物刺激后，可增强抗原提呈细胞活化和摄取抗原的能力，从而使TH2 细胞分泌大量趋化因子及细胞因子，诱导嗜酸粒细胞的分化和募集，引发气道炎症[7]。哮喘急性发作时，纤维蛋白原可与气道和上皮细胞表面的TLR4 结合，导致过敏性炎症。而维生素D 可降低Toll 样受体的表达，抑制其介导的炎症反应。另外，目前研究认为哮喘的发病机制与T 淋巴细胞亚型平衡失调有关，哮喘患儿体内Th0细胞不能向Th1 发育，过度分化为Th2 细胞，导致Th1 细胞分泌IFN-γ 减少，而Th2 型细胞因子过度表达,这一过程将刺激机体大量生成炎症介质、IgE 及嗜酸性细胞在气道聚集，从而诱发变态反应及慢性气道炎症。维生素D 作为免疫调节因子，对Th1的抑制作用已经较为明确，然而它对Th2 细胞的直接作用尚不明确。有文献报道维生素D 通过减少IFN-γ、IL-12 等细胞因子减少Th1 的生成，并促进Th2 细胞的增殖[8-9]。亦有临床研究发现表明1,25-(OH)2D3 有抑制Th2 细胞的生成作用[10]。有研究发现CD4+T 细胞的另一种亚型Th17 细胞亦参与哮喘的发病机制，且常与中重度哮喘和难治性哮喘有关。Th17 细胞主要分泌IL-17，后者可促进系列细胞因子及趋化因子的产生,介导中性粒细胞炎症[11]。而1,25-(OH)2D3 可抑制Th17 细胞的活化及生物活性，以抑制其在哮喘中介导的炎症反应，调节哮喘的免疫反应。而维生素D 缺乏可促进Th17 过度产生。

4.VDR基因多态性

维生素D 与VDR 而形成激素-受体复合物而发挥作用，T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、气道上皮细胞等细胞表面均可表达VDR。维生素D 受体（VDR）属于类固醇激素/甲状腺激素受体超家族成员，由位于人体第12 号染色体长臂q12～14区的VDR 基因编码而成。VDR 基因具有高度多态性的特点，目前引起人们关注的主要有Apa Ⅰ、Fok Ⅰ、Bsm Ⅰ、Taq Ⅰ、Tru 9I 等位点，且其多态性与支气管哮喘存在一定相关性。刘莹[12]等指出VDR ApaI、FokI、BsmI 和TaqI 等位基因频率在支气管哮喘组及正常对照组之间存在显著差异。甄艳芬[13]等人对VDR 基因位点的 ApaI 的基因型进行分析,发现发生哮喘的儿的ApaI 基因型分布频率较正常人群低。国内有Meta 分析指出ApaI、Bsm Ⅱ点的多态性与哮喘有关联，而TaqI 位点的多态性与哮喘之间无关联。但关于宁夏回族儿童研究却提示VDR 基因的FokI 位点与该地儿童哮喘存在相关性。哮喘是一种由环境、遗传因素交互作用所引发的疾病，研究人群的种族、环境及遗传基因等均可能影响结果，因此未来需更进一步探讨VDR 基因与哮喘发病机制之间的关联。

哮喘的发病机制极为复杂，目前尚不明确，维生D 素可多方位调控哮喘发生发展过程中的免疫反应，维持人体免疫系统平衡，但其具体机制并不十分清楚，未来需进一步进行研究，以更好地为维生素D 辅助治疗哮喘等提供确切资料。