药物在心瓣膜病充血性心力衰竭治疗中的应用

宋月祥

（广西壮族自治区桂东人民医院 广西 梧州 543000）

心力衰竭是一种比较典型的心瓣膜病合并症，同时还是一种慢性致死性疾病。现阶段，在工业化国家当中，心瓣膜病心衰的发生、发展通常有许多因素，且有关其病理学研究比较缺乏，通常认为心衰是由于心脏所泵血液难以满足身体代谢需要所致[1]。心衰的发生一般与心瓣膜疾病、高血压、心肌梗死等病症之间有密切关联，如通过增加精氨酸加压素、将肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等，会使高血压加重[2-3]。心瓣膜病充血性心衰的严重症状包含肺高血压、肺水肿、呼吸困难等。当前治疗心衰的药物有着差异性的药理作用，单一用药治疗效果较好，但多药合用时，同样可获得不错效果[4]。本文就当前药物治疗此病进展作一探讨。

1.神经激素钠调节药物

（1）血管加压素受体拮抗剂。所谓血管加压素，实际就是精氨酸加压素（AVP），从基础层面来分析，即为由下丘脑为了应对神经激素、渗透压与压力感受器而释放的一种激素，其主要作用有调节血管收缩功能、维持血管张力与体液平衡[5]。有报道[6]指出，心瓣膜病充血性心衰患者的AVP 水平相比于健康人员，要明显偏高，而处于升高状态的AVP 能够将血管加压素A1A、V2受体激活促进水钠潴留及血管收缩。有研究[7]指出，将上述两种受体当中的一种或均阻断，对犬心肌损伤后的血流动力学状态有改善作用，并且还能达到减轻左室重塑的目的。托伐普坦是一种血管加压素V2 受体拮抗药(非肽类AVP2 受体拮抗剂),可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，常应用于心瓣膜病后期充血性心衰导致的低钠血症。（2）腺苷受体拮抗剂。腺苷实为一种比较典型的内源性血管活性物质，有学者[8]经研究发现，一些选择性1 型腺苷受体拮抗剂通过增加肾小球囊内压，以及扩张入球动脉，达到利钠及利尿的作用，此外还能抑制远、近端集合小关对钠的吸收，此些作用会影响肾小球滤过功能。有研究[9]经动物实验及人体试验得知，1 型腺苷受体拮抗剂BG9719 能够在维持肾功能的情况下，加速机体排尿。

2.血管扩张药物

2.1 脑钠素

脑钠素（BNP）是因心室肌细胞合成并且分泌21 氨基酸肽激素，在诸如心衰等心功能不全时，释放到血循环中。BNP 多借助鸟氨酸环化酶-环鸟腺苷的方式，达到扩张全身小动脉及小静脉的目的，会对血流动力学产生影响，其不仅能够实现中等程度的排尿钠作用，而且还能对其他神经激素的血管收缩潴钠作用进行调节[10]。奈西立肽实际就是一种人工合成的BNP，经相关试验得知，针对心瓣膜病急性心衰者，采用奈西立肽静脉给药的治疗效果与硝酸甘油相比，要相近或略强，西立肽尚可使肾素一血管紧张肽系统（RAS）与交感神经活性降低，可显著降低肺毛细血管锲嵌压和右房压，降低心力衰竭时心脏前负荷，当将此药联合襻利尿剂联合使用时，能够获得更好的利尿效果[11]。还有研究[12]指出，奈西立肽与多巴酚丁胺不同，无致心律失常的作用，表明其安全性更高。

2.2 内皮素受体拮抗剂

内皮素实为一种蛋白质家族（ET-1、2、3），由21 个氨基酸肽链组成，其主要作用为加速血管收缩、加速炎症反应与纤维化。有研究[13]指出，有2 种内皮素受体（ETB 与ETA）介导其生物活性，需要强调的是，ETA 多对血管收缩进行介导，而ETB 主要对血管平滑肌细胞收缩以及血管内皮细胞扩张进行介导，另外，ETB 还能够将循环当中的ET-1 进行清除，两种受体都参与到病理性细胞肥大的介导中。以上述研究为基础，有学者[14]成功研制出内皮素双受体ETA/ETB 以及选择性内皮素受体ETA，并且开展了许多研究，但早期所开展的相关研究，并未获得较好结果，得知原因之后，有成功研制出水溶性内皮素双受体ETA/ETB 拮抗剂替唑生坦。有报道[15]指出，针对心瓣膜病充血性心衰患者，采用替唑生坦静滴治疗，其无论是肺毛细血管楔压，还是心脏指数，再或者是心脏舒张、收缩功能，均有明显改善，并且瞬间停药后，不仅有病情反复的情况出现，表明替唑生坦有着比较好的治疗效果，而且安全性突出。有报道[16]开展了双盲对照临床研究，采用替唑生坦静滴治疗（两个亚组：100mg/h 与50mg/h），从中得知，静滴替唑生坦6 小时后，患者在心脏指数上有明显升高，而肺毛细血管楔压水平有显著降低，此作用一直到停止用药后6小时。提示替唑生坦的不良反应与剂量之间呈现明显的关联性，小于50mg/h 为最佳剂量，乃是用药的标准。

3.正性肌力药物

在当前临床中，比较常用的正性肌力药物有氨力农、米力农等，此类药能够在短期内实现患者充血症状的改善，但经临床试压得知，其难以改善心瓣膜病充血性心力衰竭患者的预后[17]。针对左西孟多而言，其实为一种较新型的钙离子增敏剂，其药理作用为：（1）磷酸二醋酶抑制作用，能促进心肌细胞中cAMP 浓度的增加，发挥正性肌力的作用[18]；（2）钙离子增敏作用，能够直接结合钙蛋白，稳定心肌纤维单位的空间构型，以此实现心肌收缩力的增加，但不会对心肌舒张功能造成影响[19-20]。

经体内实验得知，左西孟多不同于传统正性肌力药物，其不会将正常及缺血后心脏的ATP 改变，因而可使ATP 与消耗量之间处于平衡状态。当患者患有急性冠脉综合征时，可在不对心脏舒张功能造成影响的情况下，对顿抑心肌功能加以改善，因而表明此药在临床应用中，有着较好的优越性。有研究[21]以150 例心瓣膜病充血性心力衰竭患者为研究对象，将其随机给予24h 的多巴酚丁胺或左西孟多治疗，最终结果提示，左西孟多组半年死亡率为11.2%，低于多巴酚丁胺组（32.6%）。西孟多可对心瓣膜病心衰患者预后有改善作用。

4.利尿药

利尿药主要通过促进水、钠离子外排，消除水肿，减轻心脏前负荷与后负荷，降低房室舒张压，达到降低室壁舒张期压力的目的，最终改善心内膜下灌流，抑制心衰进展。当前，比较常用的利尿药为髓袢类呋噻米与噻嗪类双氢克尿塞。如果是轻度心衰，可单纯采用噻嗪类进行治疗；而对于中度心衰，或者是隐秘性水肿者，没有明显皮下水肿，而有肝、肺淤血，可联用强心甙[22-23]。针对噻嗪类而言，其对于中度心衰以及肾小球滤过率＜30ml/min 者，效果不理想，原因在于噻嗪类能使肾小球滤过率降低，因而需选择髓袢利尿药治疗[24]。在采用利尿剂治疗时，通常可始于小剂量，然后逐渐增加剂量，直到尿量增加，体重减轻0.5 ～1.0kg/d。利尿药的副作用为低血压、电解质失调、神经内分泌激活等。

5.β受体阻滞剂

卡维地洛、美托洛尔是当前比较常用的抗心衰药物，有研究[25]指出，采用卡维地洛对慢性心衰进行治疗，效果好于美托洛尔。卡维地洛能够使患者在静息下增加左室射血分数，而在运动时，能改善左室每搏输出量。但两种药物在改善生活质量以及提高亚极量运动量方面，比较相近[26]。而在生存益处上，卡维地洛优于美托洛尔，能够延长生存期1.4 年。卡维地洛能够对交感神经张力进行全面抑制，适当程度与比例，可以将β1、β2受体阻断，因而能够拮抗儿茶酚对心肌的毒性，如肾上腺素、甲肾上腺素等。B 受体阻滞剂应用于瓣膜性心脏病心力衰竭患者时注意根据瓣膜病变的血流动力学改变选用药物，常应用于二尖瓣狭窄和或合并心房颤动。

6.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂

心力衰竭患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能有显著增强。心输出量减少，造成肾血管灌注减少，另外，还会造成肾素分泌、合成量增加。针对血管紧张素原而言，其能够通过肾素水解成血管紧张素Ⅰ（A Ⅰ），而Ⅰ（A Ⅰ）借助血管紧张素转化酶，能够向血管紧张素Ⅱ（A Ⅱ）转化，而当A Ⅱ的含量增加时，会产生多种生化、生理作用，即A Ⅱ与平滑肌细胞所对应的AT1 受体相结合，造成血管收缩，使外周阻力增加，这便会使心脏负担加重；A Ⅱ结合位于心肌上的AT1 受体时，会对心肌肥厚造成刺激，造成左室扩大，减少心输出量，以及降低心肌收缩；A Ⅱ对醛固酮分泌造成刺激，引发钠水潴留，增加心脏前后负担，最终会降低心脏功能。所以，干扰肾素-血管紧张素系统是对心力衰竭进行治疗的有效途径。同时心瓣膜病导致心衰最先起于瓣膜的解剖结构改变，ACE 抑制剂或ARB 类药物同时可以干预其血流动力学改变，尤其适用于反流性心瓣膜病变。

7.小结

综上，当前多采用利尿药、ACE 抑制药等治疗心瓣膜病充血性心力衰竭，而对于收缩功能不全者，则加用其它药物治疗，以此提升患者的生存率。当前临床，常用药物为神经激素钠调节药物（如血管加压素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂等）、血管扩张药物（如脑钠素、内皮素受体拮抗剂）及正性肌力药物等，需依据患者心瓣膜病血流动力学的特点酌情选择与搭配，提高治疗效果。