C 反应蛋白与动脉粥样硬化关系的研究进展

张君实 张娜 张红 张文娟 王萌 蔡增博 陈青 孙瑞英 谷宁飞 崔蔓 郝立坤 孟晓敏

（保定市第一中医院 河北 保定 071000）

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）主要由动脉粥样硬化引起，起始于血管壁的脂质浸润，内皮功能障碍和慢性低度炎症，引起斑块发展，并最终导致临床缺血性并发症。近几十年来，对C 反应蛋白（CRP）的认识已从单纯的炎症标志物转变为动脉粥样硬化血栓形成风险（包括未来的心血管事件）的有价值且非常重要且独立的预测因子。大量研究表明，在没有任何明显的心血管疾病症状的患者以及不稳定型心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风或外周动脉疾病的患者中，CRP 水平升高与心血管并发症的发生率显著相关[1]。由此将CRP 对动脉粥样硬化的血栓形成以及血管生成等方面的影响进行综述。

1.C反应蛋白的起源及基本作用

CRP是pentraxin家族的成员。它是主要由白介素-6（IL-6）[2]，IL-1β 和肿瘤坏死因子（TNF）[3]诱导在肝脏合成的急性期反应物。血清CRP 可由急性感染、炎性疾病和创伤诱导在6h 内增加10000 倍，半衰期为19h，其分解代谢速率与血浆浓度无关[4]。CRP 的天然循环形式是五聚体（pCRP），即由5 个相同的亚基组成的圆盘[5]。pCRP 在变性、氧化等多种因素影响下[6]，均可解离成不溶单体（mCRP），mCRP 通过激活补体级联反应[7]，血管生成[8]和血栓形成[9]参与先天免疫系统，而pCRP在炎症刺激后[2]大部分释放到循环系统中。

2.CRP在动脉血栓形成中的作用

CRP 可以通过激活血管紧张素-醛固酮系统，促进血管紧张素的促动脉粥样硬化活性，直接或间接刺激动脉壁的结构和功能修饰，使心脏和血管重构、血管硬化，导致外周血管阻力增加，达到干扰动脉血压调节机制[10]。动脉血栓形成是其中一个复杂的炎性病理过程，由脂质沉积在动脉壁中诱发大量的白细胞聚集，不断增长的动脉粥样斑块可能变得不稳定并出现破裂，通过血小板和凝血因子的积累触发血栓的形成，从而最终导致缺血性事件[11]。在这个过程中，炎症在所有阶段都起着关键作用，CRP 通过激活补体系统并诱导细胞凋亡，血管细胞激活，白细胞募集，脂质蓄积，血小板聚集以及最终血栓形成等多种渠道积极参与[12]。例如：CRP 在内皮细胞和巨噬细胞中诱导金属蛋白酶（MMP）活化（引起胶原蛋白破坏），并抑制组织MMP 抑制剂，这增加了动脉粥样硬化斑块重塑、不稳定和破裂的可能性[13]。

血栓前状态可描述为补体系统的活化，凝血酶的形成，内皮细胞、单核细胞和平滑肌细胞的组织因子释放；内皮被更多的粘附分子所覆盖，然后促使血小板粘附。纤溶作用减弱，因为CRP 刺激纤溶酶原激活物抑制剂-1，从而降低了纤溶酶原激活物的纤溶能力[14]。由于CRP 刺激某些血管细胞更快地合成活性氧自由基，因此发生了氧化应激[13]。这是炎症的恶性循环：泡沫细胞在动脉粥样硬化膜的内膜下层形成并维持促炎介质，因此刺激细胞因子和CRP 的合成和产生，而CRP 本身则通过刺激各种细胞因子（IL-1、IL-2、TNF-α）的释放来维持炎症[14]。有研究表明，在潜在易受伤害的颈动脉斑块中检测到CRP mRNA，但在出血性溃疡斑块中未检测到CRP mRNA。在非复杂的颈动脉溃疡斑块中，CRP 主要位于新形成的微血管周围的浸润和内皮细胞中[15]，可能有助于斑块新血管形成和破裂，从而导致血栓形成。

C 反应蛋白也有助于血栓形成，CRP 能够使单核细胞的组织因子（TF）促凝活性增加[16]。CRP 可通过增加循环中IL-6、IL-8 和血清淀粉样蛋白A，来激活炎症和凝血[17]。CRP 能够通过诱导血小板活化[18]，来促进血栓形成。此外，已经在血小板聚集体中发现了CRP，并刺激了血小板的进一步沉积[18]。

3.CRP在缺血和血管生成中的作用

CRP 不但参与缺血性心脏病，而且可调节急性（心脏缺血/再灌注）和慢性（动脉粥样硬化）炎症过程中的炎症反应，并可影响心肌损伤和梗死面积，并在血管生成和组织重塑中起主要作用[19]。心肌缺血会激活心肌浸润巨噬细胞中的CRP 表达，急性心肌梗死1 周后心脏CRP 表达仍会升高[20]，这可能有助于心脏重构。CRP 与经皮冠状动脉介入治疗2 个月后梗死面积和左心室重构有关，并且持续性微血管阻塞的患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）2d 后血液循环中的CRP 水平呈现升高态势[21]。如前所述，急性缺血性中风后，mCRP 已定位于颈动脉斑块和梗塞周围区域新形成的微血管周围[15]，促进了血管生成并引起炎症，并增加了组织损伤后异常发育的微血管的通透性[22]，有可能导致痴呆症的风险增加。

4.CRP和CVD预后

根据心脏保护研究（2011），高敏CRP 浓度与CVD 风险之间的关系与其他风险因素[年龄、吸烟、肥胖、体重指数（BMI）、身体活动、高血压、糖尿病、酒精、激素替代疗法、血纤蛋白原、高血脂，血栓形成和炎症的其他标志]密切相关[23]。Silva[24]等已有报道，高敏CRP 与BMI，吸烟，收缩期高血压，总胆固醇和甘油三酸酯浓度、心率、空腹血糖、既往CVD 和中风直接相关，与舒张性高血压和高密度脂蛋白胆固醇浓度间接相关。对于病情相对稳定的冠状动脉疾病，高敏CRP 可用于预测疾病进展的速度和预后。根据Silva 等研究，高敏CRP 浓度与冠状动脉重塑程度，动脉粥样硬化斑块含量（使用血管内超声评估）直接相关，与冠状动脉侧支循环，左心室射血分数间接相关[24]。它也与CVD[25]和心力衰竭（HF）[24]的进展有关。人们认为高敏CRP浓度可以用作心血管事件（心肌梗死、急需血运重建、PCI 后再狭窄、心脏死亡）的预后指标[24]。较高的高敏CRP 浓度与更大的心肌损伤有关，早期炎症反应的强度与心室功能和重塑，缺血和再灌注损伤有关，所有这些对于长期预后都是很重要的[26]。如果进行了PCI，则高敏CRP可用于评估术后并发症（支架再狭窄，血栓形成）的风险。对于高危人群，建议使用药物洗脱支架或消炎药来应对炎症-再狭窄的主要发病机制[27]。高敏CRP 被认为比金属洗脱支架更准确地预测了再狭窄的风险。在后一种情况下，血栓形成的预后更好[21]。

健康成年人中的高敏CRP 浓度与动脉血压相关[28]，如果已经存在高血压，则高敏CRP 与血管僵硬，动脉粥样硬化的发展，靶器官损伤，心血管事件风险相关，并与收缩压，舒张压和平均血压相关。此外，发现已知未经治疗的高血压患者，高敏CRP浓度和超声心动图评估的心外膜脂肪厚度可独立预测舒张功能障碍的发展[29]。高敏CRP 值较高的患者更有可能患有心律失常、左心室射血分数低和重度心力衰竭，生活质量较差。高敏CRP 可以独立于脑利钠肽（BNP）和心衰诱因进行预后判断[30]。为了对急性心衰患者进行分层，建议同时评估肌钙蛋白（肌细胞损伤），高敏CRP（炎症），BNP（容量超负荷）的浓度，肌钙蛋白和高敏CRP 对于住院期间的疗效评估很重要，而BNP 在评判出院指征时也很重要，因为它可以更好地反映治疗效果并有助于计划门诊随访频次[30]。高敏CRP 浓度的升高与房颤发展的风险及其类型（永久性/阵发性）有关[31]。

5.针对C反应蛋白升高的策略

有研究表明[32]，规律的体育锻炼，良好的饮食习惯，控制体重和长期（＞5 年）戒烟可能会降低CRP 浓度和内皮功能障碍。建议食用低糖低脂低胆固醇并且富含omega-3 多不饱和脂肪酸、纤维、维生素、微量元素（尤其是镁）的食物[33]。通过体育锻炼和营养均衡而减轻1 公斤体重的人，CRP 降低了0.13mg/L，而手术减肥组的CRP 降低了0.16mg/L[34]。

由于CRP 促进动脉粥样硬化进展的根本机制还是炎症的范畴，C R P 浓度可以通过药物改变。研究最多的是他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂），以其降脂、抗炎、抗肥厚、抗纤维化和抗氧化特性而闻名[34]。有研究表明，他汀类药物可降低CRP 浓度，而与对脂质的作用无关，即直接影响肝脏机制，抑制CRP 介导的促炎性白细胞活性，单核细胞中IL-6 和TNF-α 的表达，CRP 基因转录[32]，JUPITER 试验将瑞舒伐他汀与安慰剂进行了比较，发现他汀类药物可使低密度脂蛋白（LDL）浓度降低50%，CRP 浓度降低37%，心血管事件发生率降低44%。据认为，他汀类药物只有在胆固醇或CRP 浓度升高时才对患者有用，并且浓度升高越高，则CVD 风险越高；相反，心脏保护研究证明，首次发生CVD 的风险与初始CRP 或LDL 浓度无关[35]。非甾体类抗炎药（NSAID），糖皮质激素可抑制炎症；但是，就不良反应而言，不建议将它们用于降低CRP。阿司匹林的作用与剂量有关，并受联合药物的影响。如果给予高剂量的阿司匹林或与氯吡格雷联合使用，CRP 浓度会降低，而低剂量的阿司匹林（81 ～100mg/d）则无此作用[32]。抗雌激素[32]、降压药、某些抗抑郁药[34]也可降低CRP 浓度。

而我国的传统医学在这方面则有独到的建树，例如：国医大师邓铁涛先生就在论述冠心病时提出来应当重视痰瘀互结，痰瘀夹杂的情况，应当痰瘀共治。张栋林等[36]就在此理论基础上，临床对照观察三参通脉汤的痰瘀同治的疗效，治疗组的CRP 水平显著降低。同样，中药对于PCI 后的炎症反应有抑制作用，同时能够改善血管内皮功能，稳定斑块。史卫国等[37]应用丹红注射液进行临床对照观察发现，可显著降低PCI 术后的CRP 水平。

总之，CRP 通过发挥促炎作用，调节先天免疫应答和激活补体系统，促进血小板激活，血栓形成，血管重塑和血管生成，从而促进动脉粥样硬化的进展。仍需明确CRP 是否就完全是负面的作用，有没有好的方面，以及其他的抑制CRP 水平的药物的研发，这都是今后需要进一步研究的方向。