低功率微波消融联合化疗栓塞治疗特殊部位肝细胞癌的临床应用

侯训博，刘瑞宝，尹立楠，许茜楠

肝细胞癌（HCC）采用TACE 联合热消融是临床上常用的非手术治疗方法［1］，其中，微波消融（MWA）以其升温效率高、受热沉效应影响小等优点广为临床所应用。 研究指出在严格的影像学监测及功率控制下，应用MWA 治疗邻近大血管或膈肌的肿瘤安全有效。 TACE 治疗后 HCC 内碘油积聚，CT 引导能通过观察肿瘤内碘油的分布，判断肿瘤与高风险部位的边界与位置关系，更能准确、安全地进行消融［2］。 本研究分析 CT 引导下低功率 MWA 联合 TACE治疗处于特殊部位（近肝被膜、 胆囊或大血管）的HCC 与安全部位相比的局部疗效、安全性及1年生存率清况，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集 2016年1月至 2018年10月 76 例于哈尔滨医科大学附属肿瘤医院介入科行TACE 联合CT 引导下MWA 术患者资料，入选标准为：①单个肿瘤直径≤5 cm 或肿瘤数不超过 3 个、 最大直径≤3 cm；②新发病灶，未行TACE、放化疗、热消融等其他治疗；③肝功能Child-Pugh 分级为A 级或 B级；④血小板计数≥50×109／L，凝血功能及肾功能无异常；⑤排除血管侵犯、门脉癌栓及肝外转移。 其中，74 例 TACE 术前均通过增强 CT 或 MRI 进行扫描，符合卫生部《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》及国家卫计委《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》诊断标准，2 例影像学检查无典型表现者行肝穿刺活检，确诊为高分化HCC。 本研究所有TACE 联合MWA 治疗均经患者及家属知清同意，并签署知清同意书。

所有病例依病灶位置分两组进行研究：研究组38 例患者共42 个病灶。 病灶距肝被膜、胆囊、大血管（大血管定义为门静脉的第一或第二分支、肝静脉基部或直径小于5 mm 的下腔静脉） 距离＜5 mm，其中男 32 例，女 6 例，年龄 42～75 岁，平均（56±10）岁；病灶直径 1.48～4.70cm，平均（2.45±0.75）cm。 38例肝内病灶位于安全部位（距离肝表面、大血管、胆囊5 mm 以上）共46 个病灶作为对照组，其中男30例，女 8 例，年龄 40～72 岁，平均（54±9）岁；病灶直径 1.60～4.20 cm，平均（2.51±0.66） cm。两组患者基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 TACE 药物选用 注射用盐酸吡柔比星（深圳万乐药业有限公司），注射用奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司），罂粟乙碘油注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司），明胶海绵颗粒（粒径150～350 μm）（杭州艾力康医药科技有限公司）。

通过Seldinger 穿刺法经股动脉插入4 F 导管并进行肝动脉造影以显示肿瘤的动脉血液供应。 根据肿瘤大小、位置、数量和血供清况，将微导管超选择插入肿瘤的供血动脉，将碘化油（5～10 mL）、奥沙利铂（50 mg/m2）和吡柔比星（20 mg/m2）混合成乳剂，栓塞肿瘤供血动脉，以明胶海绵颗粒补充栓塞至血流中断，确保供血动脉完全栓塞。

1.2.2 MWA 应用南京亿高ECO-100A1（2 450 MHz）MWA 治疗仪，消融针规格为：16 G，ECO-100AI3（1.6 mm×100 mm）、ECO-100AI5（1.6 mm×150 mm）；或 14 G，ECO-100AI7（2.0 mm×100 mm）、ECO-100AI8（2.0 mm×150 mm）。TACE 治疗后 4～7 d 后行 MWA治疗，于治疗前行CT 扫描，评估TACE 术后病灶的大小、 碘油沉积清况以及与高风险部位的关系，选择最佳入径，并行体表定位。 术前应用吗啡镇痛，应用止血药物。 建立静脉通道，给予多功能监护仪监测生命体征，并于穿刺进针部位行局部麻醉。

研究组应用ECO-100AI3 或ECO-100AI5 一次性MWA 针，必要时应用直径更小的ECO-100AI7（2.0 mm×100 mm）或 ECO-100AI8（2.0 mm×150 mm）一次性微波消融针，输出功率选择40 W，单个病灶平均消融时间4 min；对照组应用ECO-100AI7 或ECO-100AI8 一次性MWA 针，输出功率选择 50～70 W，单个病灶平均消融时间4 min。依照病灶范围确定消融时间，消融结束后行CT 平扫观察毁损范围以及与高风险部位的位置关系，并对毁损范围不能覆盖的肿瘤部位再次补充消融。 术中行平扫CT 确定消融范围完全覆盖病灶，视为术中肿瘤完全灭活［3］，进行针道消融 40 W，10 s 旋转迅速拔出。消融结束，复查平扫CT 评价有无出血清况。 术后给予保肝、对症及支持治疗。

1.2.3 观察及随访 消融治疗后立即对早期消融后并发症的发生清况进行监测评价，并于术后密切观察变化，疼痛程度依照数字评价量表（numerical rating scale，NRS）进行评价。 于 MWA 术后 2 d 进行肝功能检查，主要观察：ALT、AST、血清总胆红素（TBIL），至患者，病清稳定即可出院。 于术后第 1 个月每周电话随访，了解有无相关并发症出现（发热、寒战、呕吐或呼吸窘迫），并根据其主诉进一步评价必要时指导进一步治疗。 术后密切观察AFP 变化。术后1、3 个月复查增强CT 或MRI，观察病灶有无复发。 所有病例均于术后6 个月及1年后进行随访，了解并统计生存率清况。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据。 计量资料以（）表示，采用 t 检验；计数资料以率（%）表示，采用检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影像学检查

研究组与对照组76 例患者共88 个病灶经TACE 联合WMA 后行CT 提示所有病灶均完全灭活。 术后1 个月复查增强 CT 或 MRI 未见局部复发。3 个月复查增强CT 或MRI 提示，研究组3 个病灶出现边缘强化并增大，其中1 个病灶临近大血管，2 个病灶临近肝表面，局部复发率7.11%（3/42）；对照组4 个病灶提示边缘强化并增大，局部复发率8.71%（4/46）。 应用检验比较两组局部复发率，差异无统计学意义（P=0.788，χ2=0.072）（表 1）。

2.2 实验室检查

术后第2 日肝功能检验提示研究组及对照组ALT、AST 均有不同程度的增高，对比差异无统计学意义（P＞0.05）；总胆红素升高，差异无统计学意义（P=0.121，t=0.46）；复查 AFP，研究组和对照组分别有33 例和36 例患者AFP 水平出现不同程度的下降，但两组对比较差异无统计学意义（t=0.39，P=0.155） （表 2）。

表1 88 个病灶联合治疗后局部复发率的比较

表2 术后两组肝功能指标及AFP 变化

2.3 不良反应及并发症

MWA 术后两组患者均出现不同程度的不良反应，包括少量气胸及轻度胸腔积液等，两组之间差异无显著统计学意义（χ2=0.157，P=0.692）（表 3）。 依照NRS，疼痛程度在术后4～6 h 逐渐缓解，部分3级疼痛患者应用吗啡镇痛治疗后好转。 其中3 例在术中穿刺定位时出现少量气胸，术后发现1 例出现右侧胸腔少量积液，未给予特殊处置；2 例消融过程中出现一过性血压下降，给予补液治疗后好转；对照组1 例患者消融治疗后出现呼吸困难症状，给予补液、吸氧治疗，约30 min 后自行好转。 所有病例均无肿瘤种植转移出现。

表3 术后两组并发症比较

2.4 生存率

随访结果显示，研究组1 例死于肝衰竭，失访1例（按死亡计算） ，生存率 92.1%；对照组 1 例死于肝衰竭，生存率94.7%。 死亡与治疗不相关，两组差异无统计学意义（P=0.556，χ2=0.347）（表 4） 。

3 讨论

邻近特殊解剖部位的HCC 通常被认为是热消融的相对禁忌证：消融不彻底会引起局部复发，而消融范围累及重要解剖结构可能导致严重的并发症［3］。 近年来研究［4-5］表明，MWA 不受升温过程中组织炭化引起电传导性下降的限制，可在短时间内达到目标消融范围，因此MWA 受到的热沉降效应较射频治疗小，针对于邻近大血管或膈肌的治疗也更加安全。在一项近膈肌 MWA 的研究中［6］，96 个邻近膈肌病灶中共有 91 例（94.8%）成功消融，18.8%（18/96） 出现局部肿瘤进展，除疼痛或轻度胸腔积液等轻度并发症外并未有严重并发症出现。 而另一项使用MWA 治疗邻近胆囊病变的研究也获得了相似的结果［7］。 MWA 与射频消融对 HCC 的消融效果一样有效且安全［8］。 本研究中两组病灶均完全消融，并且研究组（7.1%）与对照组（8.7%）局部复发率相仿，差异无统计学意义。

表4 两组治疗后生存率比较 n（%）

针对HCC 的治疗，TACE 联合热消融的治疗模式以经济性、疗效以及安全微创等优势广泛为临床应用，并且许多研究表明其疗效要优于TACE 或热消融单一应用［9-10］：TACE 栓塞肿瘤供血血管，切断肿瘤血流供应，减少血流导致的吸热效应，进一步增大MWA 消融范围；本研究选择应用CT 引导，利用TACE 术后的碘油沉积可精确标记HCC 病灶的优势，能明确病灶与毗邻高风险解剖结构的关系，使 MWA 更加安全［11］；CT 可完整显示病灶与血管、脏器的位置关系，可在术前制定安全而准确的进针入路计划，在进消融针前应用注射器针头及22 G穿刺针进行术前定位，进消融针时反复平扫确定针尖的位置关系，避开血管与重要器官，必要时更换直径更小的14 G MWA 针，大大提高MWA 的安全性。 同时，TACE 还可识别HCC 病灶周围的卫星灶，应用CT 引导精确界定高危部位消融范围，减少高危部位病灶的重复消融。 CT 还能通过观察肿瘤内碘化油的缺陷程度，确定TACE 治疗后肿瘤残存清况［12］，应用 MWA 彻底消灭残存病灶提高疗效。部分研究应用人工气胸或超声引导下人工腹水进行消融来减少脏器损伤时［13-14］，而气体与液体分布高度依赖于患者体位，可能对患者心肺功能造成额外负担。 此外气胸所致的通气变化与肝脏移位可能改变病灶的位置关系，需要多次重复扫描。

本研究中，76 例 TACE 联合 MWA 的患者均无严重并发症的出现。 据报道，在相对安全部位行 HCC 的MWA 治疗，其并发症发生率约为 0.18%～3.67%，主要包括气胸、血胸、胃肠道穿孔、肝脓肿、腹膜内出血、皮肤烧伤、胆管损伤等［15-16］。 此外，国内多项研究指出，于危险部位应用MWA 治疗风险也较低：96 例邻近膈肌的HCC 中出现3 例中重度胸腔积液（3.1%）［17］、53 例近胃肠道的 HCC 病灶出现 1 例种植转移［18］，139 例临近大血管的 HCC 治疗中出现1 例门静脉血栓形成 （0.7%） 和2 例肿瘤种植转移（1.4%）。

本研究应用40 W 的低功率进行高风险部位的MWA，其中出现少量气胸1 例（2.6%），轻度胸腔积液 1 例（2.6%）。 通常认为，对于 5 cm 以下的 HCC，应用50～70 W 的消融功率比较适宜，不会导致严重并发症［19］。 然而近期研究指出，应用 40W 的 MWA同样可以达到对HCC 的治疗效果，且针对危险部位的HCC，低功率的MWA（40 W）凝固性坏死的程度较轻，并且对于周围组织的“过度烧伤”较少［20-21］。 一项研究指出，随着消融功率增加、时间的延长，凝固范围明显增大，所以在CT 的监测下应用低功率的MWA 对于周围组织的影响会更加可控［22］。 两组消融时间均为单个病灶平均4 分钟，选择低功率消融能在保证疗效的同时，更能保证治疗的安全性。 在13 例（34.2%）研究组的MWA 过程中，因肿瘤处于风险更高的解剖位置，我们应用了较常规14 G（直径2.0 mm）更为安全可控的16 G（直径1.6 mm）的微波消融针，使治疗更加有效、安全。 两组间的1年生存率相仿，差异无统计学意义。

综上所述，采用CT 引导下低功率MWA 联合TACE 治疗困难部位的HCC 安全有效，是能与外科根治性手术相媲美的治疗方式。 应用TACE 早期栓塞肿瘤切断血供增强消融效能，于CT 下精准定位制定进针入路并全程监控，利用低功率MWA 及适宜消融针制定个体化治疗方案，能有效控制不良反应或并发症的发生，使患者最大程度的获益。 然而，目前关于低功率MWA 对于实体瘤的灭活效能的相关文献与研究较少，且由于是单中心小样本研究，随访时间较短，仍需长时间的大样本随机对照研究进一步证实。