CO2 激光联合光动力疗法治疗口腔白斑病的临床研究

姚一琳，吴 岚，唐国瑶

上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔黏膜科，国家口腔疾病临床研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海市口腔医学研究所，上海 200011

口腔白斑病（oral leukoplasia，OL）的定义为“发生于口腔黏膜上以白色为主的损害，不能擦去，也不能以临床和组织病理学的方法诊断为其他可定义的损害”，其属于口腔癌前病变或口腔潜在恶性疾病范畴[1]。目前，治疗OL 的主要方法包括药物治疗、外科治疗、激光疗法等，疗效各异且不良反应多样[2]。CO2激光是目前临床上最常用的治疗OL 的激光之一，其通过热效应汽化病损组织以达到治疗目的，具有出血少、不良反应小、成本低等优势[3]。光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）联合应用光敏剂及相应光源可产生光动力学反应，选择性破坏病损组织，具有靶向性强、低毒微创、可重复操作等优点，常用于皮肤基底细胞癌、鲍恩病等皮肤肿瘤的治疗[4]。近年来，有关PDT 在口腔扁平苔藓、OL、口腔念珠菌病等口腔黏膜病的治疗也屡有报道[5-6]。PDT 治疗常用的光敏剂5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）的组织渗透深度有限，可导致治疗深度不够，是影响临床疗效的主要原因之一。而CO2激光则能汽化口腔黏膜表面过度角化上皮，促进ALA 的渗透，增加光照射的穿透深度[7]。基于此，本研究选取21 例OL 患者比较联合疗法和单一疗法的治疗效果，探讨CO2激光联合PDT 治疗OL 的临床疗效，以期为CO2激光联合PDT 的临床应用提供试验数据和证据支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

入选2018 年6 月—2019 年6 月在上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔黏膜科就诊的患者21例，按照随机数字表将其分为对照组（n=10）和试验组（n=11）。

纳入标准：①年龄18 ～75 岁。②依据中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会颁布的《口腔白斑病的定义与分级标准（试行）》[8]，诊断为OL Ⅲ和Ⅳ级。③未经激光、冷冻、放射治疗（放疗）或化学治疗（化疗）等。④ 通过首诊常规检查，如血常规、肝肾功能、空腹血糖、血脂、凝血功能等，判断全身情况可以耐受制定的治疗方案。排除标准：①处于妊娠期或哺乳期。②患有其他口腔黏膜病、肿瘤、精神病。

本研究已通过上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会审批（审批号：2016-115-T64）。所有研究对象均已签署知情同意书。

1.2 临床处理

治疗方案实施前，记录每位患者的性别、年龄、生活习惯（吸烟、饮酒）以及病损情况（部位、面积、上皮异常增生程度）。

治疗过程中，对照组患者采用单一CO2激光进行治疗：于局部浸润麻醉下，采用超脉冲CO2激光处理患者的病损部位，直至肉眼状态下病损完全清除。CO2激光波长为10 600 nm，输出功率为30 W。根据病损大小和患者术后反应，将病损部位分为多个区域并进行分区域治疗，即每个区域治疗1 次，每次治疗间隔1 个月。于术后第1 周及第1、3、6 个月对患者进行随访。试验组患者采用CO2激光联合PDT 进行治疗：在局部浸润麻醉下，首先采用微量CO2激光预处理患者的病损部位；随后，在病损部位及周围5 ～10 mm 的口腔黏膜表面涂抹20% ALA 凝胶（上海复旦张江生物医药股份有限公司），覆盖保鲜膜，并使用棉卷纱布进行隔湿，避光封包2 ～3 h 后去除敷料，用生理盐水棉球擦去表面残留的ALA；最后，选择波长630 nm、能量密度180 J/cm2、激光功率密度100 mW/cm2的红光垂直照射病损部位。根据面积大小，将病损部位分区域照射，每个区域照射5 min，治疗次数和随访同对 照组。

1.3 观察指标检测

1.3.1 不良反应评估 在术后第1 周内，对患者治疗部位的疼痛、水肿、糜烂等不良反应进行评估。随后，采用视觉模拟评分表（visual analog scale，VAS）对患者的疼痛程度进行评估。

1.3.2 治疗效果评估 对患者术后第1 个月的疗效进行评估。痊愈（complete response，CR），治疗部位病损完全消失；显著有效（significant response，SR），超过75%病损消失；部分有效（partial response，PR），30%～75%病损消失；无效（no response，NR），少于30%病损好转，病损无任何好转甚至病情加重。显效率=（CR+SR）/总例数×100%，有效率=（CR+SR+PR） /总例数×100%。

1.3.3 复发情况评估 在术后第3、6 个月观察患者有无病情复发的情况。复发率=复发病例/总例数×100%。

1.4 统计学分析

应用SPSS 19.0 软件对研究数据进行统计分析。定量资料以x—±s 表示，采用t 检验进行比较；定性资料以频数和百分比表示，采用χ2检验进行比较。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

在本研究中，21 例OL 患者无失访或退出病例。对患者的一般资料进行统计分析，结果（表1）显示，2 组患者的性别、年龄、生活习惯及病损情况间差异均无统计学意义，具有可比性。Note:①OL lesions on the margin of tongue, the floor of mouth and the corner of mouth were more likely to transform malignantly, and therefore these sites were called risk location[1].

表1 2 组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of the general data between the two groups

2.2 观察指标分析

2.2.1 不良反应评估 于术后第1 周内评估患者出现不良反应的例数，结果（表 2）显示2 组患者均出现了疼痛、水肿和（或）糜烂，但组间差异无统计学意义异。经对疼痛程度进行评估显示，试验组患者VAS 为（2.1±1.5）分，对照组患者VAS 为（2.5±1.1）分，组间差异亦无统计学意义（P=0.513）。

表2 2 组患者不良反应比较[n （%） ]Tab 2 Comparison of the adverse effects between the two groups [n （%） ]

2.2.2 治疗效果评估 术后第1 个月根据治疗前后病损面积的变化评估2 组患者的疗效。结果（表3）显示，试验组患者中疗效为CR 者8 例、SR 者3 例，对照组患者中疗效为CR、SR、PR、NR 者分别为6、2、1、1 例，且2 组疗效间差异无统计学意义。2 组患者治疗前以及治疗后第1、6 个月的临床症状如图1 所示。

表3 2 组患者的疗效评估比较[n(%)]Tab 3 Comparison of the therapeutic effect evaluation between the two groups [n(%)]

图1 2 组患者治疗前以及治疗后第1、6 个月的临床症状比较Fig 1 Comparison of the clinical symptoms between the two groups before treatment and at the 1st and 6th month after treatment

2.2.3 复发情况评估 治疗结束后第3、6 个月对患者进行随访，观察病情的复发情况。结果（表4）显示，在第3 个月随访时，2 组复发情况间差异无统计学意义；而在第6 个月随访时，试验组的复发率低于对照组（P=0.038）。

表4 2 组患者复发情况比较 [n （%） ]Tab 4 Comparison of recurrence between the two groups [n （%） ]

3 讨论

目前，在临床上针对OL 治疗的多种方法中，手术切除仍然是预防OL 发生癌变的最有效的方法[9-10]。但对于Ⅲ、Ⅳ级OL 患者，手术切除不仅创伤较大，还会造成术后瘢痕、组织缺损等，给口腔的功能带来极大影响。CO2激光是OL治疗中最为常用的激光治疗手段，但长期随访中发现其存在很高的复发率[11]。本研究结果显示，单一CO2激光治疗OL的显效率和有效率分别为80%和90%，继而提示该方法具有一定的治疗效果，能够改善患者的临床症状；但在6 个月随访时发现，该组患者的病损复发率高达50%。有研究[12]指出，不能完全清除病损，特别是肉眼无法看见的病损，是导致CO2激光治疗后病损复发的主要原因。而PDT 能选择性地破坏异常的靶细胞，正好可以弥补这一缺陷[13-14]。

有文献[15-16]报道，在鲍恩病、皮肤基底细胞癌和尖锐湿疣等皮肤病的临床治疗中，CO2激光联合PDT 治疗效果优于单一PDT 或单一CO2激光治疗。同时，也有个案[17]报道，对3 次单一PDT 治疗失败的大面积OL 患者采用CO2激光联合PDT 治疗，可在6 次治疗后病损完全消失，随访14 个月病情未见复发。在本研究中，试验组显效率和有效率均为100%且高于对照，但差异无统计学意义；第3 个月随访中2 组复发情况间差异亦无统计学意义，但在第6 个月随访中，试验组患者的复发病例数远少于对照组，且2 组复发病例多数发生在术后第3 ～6 个月期间。该现象提示术后第3 ～6 个月可能是单一疗法和联合疗法治疗后病损出现复发的高峰期，临床医师在此期间应密切关注患者病情变化。本研究还发现，2 组患者在术后第1周内均有疼痛、水肿和（或）糜烂等不良反应发生。

本研究结果提示，CO2激光联合PDT 是治疗Ⅲ、Ⅳ级OL 患者的有效手段，具有创伤性小、安全性高、疗效显著、复发率低的优点。尽管CO2激光联合PDT 在皮肤病治疗方面相对成熟，但在OL 的治疗上依然处于实验性阶段。查阅文献发现，目前只有CO2激光联合PDT 治疗OL的个案报道，尚未有大样本的临床报道。本研究将PDT与CO2激光相结合，不仅可通过PDT 对异常细胞的选择性作用来弥补单一CO2激光治疗可能存在的病损残留，还可通过CO2激光治疗增加PDT 对OL 的作用深度，是一种联合应用治疗OL 的初步尝试。在后续研究中，我们还将扩大样本量、延长随访时间，对不同部位和不同病理程度的OL 进行分组研究，以提高结果的准确度，为临床治疗OL 提供更多的参考。

参·考·文·献

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