动脉自旋标记技术在肾脏的应用研究进展

张莎莎，黄子星，叶铮，万上

肾脏是一个大的血流器官，无论是良性或恶性、还是急性或慢性疾病，都可能引起肾组织血流的变化。与动态对比增强(dynamic contrast-enhanced，DCE)相比较，动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)MRI可重复性高，在钆对比剂使用受到限制的情况下具有极大优势，如幼儿、孕妇和患有肝脏和/或肾功能衰竭的患者。它是一种可以通过组织的血流灌注了解器官功能，并且可以无创、安全和定量地检测器官的血流灌注水平的磁共振成像方法，并且可以获得其它检查方法无法提供的信息[1-2]。ASL技术在早期阶段主要应用于脑组织的研究，而越来越多的研究发现这项技术在外周器官中有着广阔的应用空间。本文主要对目前临床上使用ASL技术进行肾脏MRI的现状进行总结和分析。

ASL MRI的基本原理和成像序列

1.原理

ASL技术可利用自由扩散的水分子作为内源性示踪剂，不必依赖于外源性对比剂。其图像信号的采集原理主要是利用磁场产生的射频脉冲对ROI上游的血流状态进行反转处理，被标记的血流进入ROI成像平面完成图像采集。采集到的图像信息不仅包括被标记的动脉血，还可体现出采集区域内静态组织的成像信号；未利用射频脉冲标记的血流的ROI图像作为对照图像。对标记图像和对照图像的信号减影，可以获得ROI的血管减影图像及信号变化的区域。在组织内部血液交换过程中，原始血流用特定射频脉冲标记的血液替换，组织内部的T1值发生改变，同一ROI组织标记前后的T1值的改变也可用减影的方式产生灌注的对比，此方法可获得组织灌注信息[3]。

2.ASL MRI成像序列

2D-ASL技术：此技术可以间断性或者持续性地标记组织中的动脉血[4]。按不同的质子标记方法可将ASL分为3类[5]：①脉冲动脉自旋标记(pulsed arte-rial spin labeling，PASL)；②连续动脉自旋标记(continuous arterial spinlabeling，CASL)；③伪连续动脉自旋标记(pseudo-continuous arterial spin labeling，pCASL)，其中pCASL具有较高的信噪比和标记效率。更常用的肾灌注成像现在多使用血流量敏感交替反转恢复(flow-sensitive alternating inversion reco-very，FAIR)序列[6-7]。除患者不能配合屏气外，多数情况下都会采用屏气法进行肾ASL扫描。通常情况下屏气法总扫描时间为2～4 min，单次屏气扫描时间约为30 s。大多数患者都能配合。自由呼吸法需要大约30 min的扫描时间，主要应用于不能屏住呼吸的患者。

3D-ASL技术：3D-ASL扫描时间比2D-ASL短，1.5 s内可完成的准连续标记超过10000个，显著增加了灌注成像的范围，改善了2D-ASL成像的信噪比低、灌注不均匀等缺点。在肾脏成像中的应用结果显示，3D-ASL比2D-ASL更可靠，并可对肾容量进行评估[7]。

ASL技术在肾脏的应用

肾脏在全身实质脏器中的血流量在静息状态下占心脏输出量的20%～25%。肾脏血流灌注的特点是血流分布不均、皮质灌注水平高于髓质，皮质和髓质在血液供应中占比分别为94%和6%。肾脏的血流灌注水平通常会有一定的波动，在既往的磁共振肾脏功能成像研究中，正常肾皮质的血流量(renal blood flow，RBF)为197～427 mL/(min·100g)，肾髓质的RBF为85～126 mL/(min·100g)[6,8-13]。这可能与磁共振装置模型、ASL序列、参数设置、后处理软件、技术以及采集平面内流动的质子数(例如，包括大血管)密切相关[9,14]。Gillis等[12]使用ASL技术对健康人进行了两次重复的肾血流量测量。两次测量得到肾脏的灌注值、皮质灌注值以及肾平均绝对灌注值没有显著差异；两次测量的肾皮质灌注量与肾总灌注量的相关性，显示出ASL技术对血流灌注评估的准确性和可重复性。Cutajar等[10]的研究结果表明，在长期或短时间内使用ASL技术测量肾脏的皮质和髓质的灌注值，有较高的可重复性。上述研究结果均表明，ASL技术可用于评估肾脏的血流灌注水平，在评价肾功能方面具有较高的临床应用价值。

1.肾脏实质性肿瘤

泌尿系统肿瘤发病率最高的为膀胱肿瘤，其次为肾脏肿瘤。ASL技术可较准确的评估肿瘤的血供情况，有助于术前预测肿瘤的病理类型，评价肿瘤的治疗效果和预后。Pedrosa等[15]在评估肾功能损害患者肾血管情况的研究中，发现肾肿瘤的信号水平与其血流量大小有关，肾脏富血供肿瘤的血流灌注在磁共振ASL技术上更容易被检测到；当肿瘤灌注值与噪声贡献水平之间相差三个标准差且其为乏血肿瘤，此时对血流的检测难度较大。在乏血供肿瘤的检测中，ASL技术的敏感性较低。由此得出，磁共振ASL技术可以用于检测肾脏肿瘤的血流灌注情况，即使被检者的肾功能不全也是可行的。ASL技术可结合病理学及组织形态学，肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)病理组织分型包括多种亚型，每种亚型的癌组织血液灌注水平均存在差异，例如嗜酸性腺瘤、乳头状癌、嫌色细胞癌、透明细胞癌等在灌注过程中的表现均不同。以病理结果为基础，反向分析各种肾癌的灌注特征，发现灌注值最低的是乳头状细胞癌；嗜酸细胞腺瘤在所有类型肾癌中，灌注峰值及均值居首位[16]。一些动物实验发现，通过肾ASL MRI检查可以获得肾细胞癌的相关活性[17]。术前和术后进行ASL磁共振成像，分析RBF的变化，有助于术后早期的疗效预后评价，并预测远期的治疗效果。从已发表的研究结果推测，磁共振ASL成像在肾癌病理分型中值得进一步研究，有成为肾癌影像病理分型的潜在临床价值。

2.急性肾损伤

由于急性肾损伤患者常伴有肾功能不全，ASL技术可以避免增强磁共振检查过程中行造影剂注射造成的肾负担，它对肾的灌注更为敏感。当ASL用于评估急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)大鼠模型的肾灌注时，ASL可用于评估正常和AKI大鼠的肾皮质灌注的差异性[18]。在对AKI患者肾脏菊粉、氨基马尿酸清除率和肾脏组织学的研究中[19]， AKI发生后，ASL可以作为一个预测肾脏灌注损伤的指标 。董建等[20]研究显示，正常人的血清肌酐和肾皮质RBF有较高的相关性(P<0.05)，而AKI患者肾皮质、髓质和全肾RBF均降低(P<0.05)。ASL灌注成像也可以在不使用对比剂的情况下分析AKI患者的RBF。

3.移植肾

终末期肾病患者在临床治疗中想从根本上治疗病症只能采取肾移植术。肾移植术后如存在急性排斥反应(acute rejection，AR)，会降低其成功率，越临近术后时间存活率越低。有学者报道使用非对比剂增强磁共振成像技术对移植肾动脉进行评估，但未能评估肾脏功能[21-22]。如果能够提前发现AR前趋症状、确诊并治疗AR，则对肾移植术的存活率有提高作用。急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)和AR是导致肾脏移植围手术期发生尿少或者无尿的最常见原因。上述两种疾病通过常规CT、MR或者实验室检查无法准确鉴别。部分机构在肾移植后，利用血氧水平依赖性成像(blood oxygen level dependent，BOLD)检测肾移植受的血氧水平，但它无法区分血液氧合水平的变化是由于肾灌注引起还是组织氧合消耗量导致；由于存在血液供应，有时单纯肾组织中的表观自旋-自旋弛豫速率(R2*)测量不能完全代表氧的生物利用度[23]。其他研究者使用扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、扩散张量成像(diffusion-tensor imaging，DTI)和其它成像方法来研究肾功能[24-25]。BOLD与多b值双指数模型DWI有良好的相关性，但不能定量检测移植肾的肾灌注的水平[26]。ASL与临床指标(血清肌酐和肾小球滤过率)有很好的对应关系，对肾皮质灌注值的测量具有良好的可重复性[9]。因此，无创的对AR以及ATN的灌注水平进行评价，区分肾功能不同程度的损伤的对于肾脏移植术后的患者意义重大，为临床提供具有重要价值的信息。研究人员通过比较移植肾的灌注和自体肾的灌注，发现当肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)时，移植肾皮髓质的灌注水平明显低于自体肾(P<0.05)[9]，这可能是由于血流动力学的改变或使用钙调磷酸酶来收缩血流量，目的是防止排斥反应。当eGRF<60 mL/(min·1.73 m2)时，移植肾髓质的灌注水平低于自体肾(P<0.05)。移植肾皮质的灌注水平会受到eGRF的影响，二者之间具有显著关联性，同时eGRF也会影响到自体肾的皮质灌注水平。另外，对于肾移植后eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)肾功能良好的患者，自体肾的灌注值明显高于移植肾[9]。在血流动力学改变后，ASL也可能有助于分析。由此得出，移植肾后可通过ASL检测肾移植后其灌注水平。

4.肾癌部分切除术后

肾细胞癌发病率在肾脏恶性肿瘤中排列第一，有86%～95%的成人肾实质恶性肿瘤为肾细胞癌[27]。肾癌早期治疗多采用肾部分切除方法，T1期肾癌应用肾部分切除术作为常规治疗方法，这一治疗方法与根治性肾切除治疗效果较为相似，但可减少肾功能的丧失，降低总死亡率[28-29]。肾部分切除手术会导致患者的肾单位有损失，但是肾单位损失程度、肾疤痕愈合程度和术中热缺血时间均有不同，可导致此类患者发生残肾功能不全，继而导致慢性肾病[30]。因此，若能在术前对术后残余肾肾功能进行预测，则对治疗方案的设计、术后肾功能保护措施的制定有较大帮助。对肾小球滤过率(GFR)进行计算时，主要以肾血流量、肾小球滤过分数为重要参数，计算结果可用于评估肾功能。维持一定水平肾血流量的才能维持肾脏功能正常。若无其它肾脏疾病的影响，肾部分切除术后残余肾和健康肾的功能一般正常[31-32]；如果肾血流量降低，则肾过滤功能降低。因此，可以用肾血流量评价肾脏滤过功能功能。对手术前后进行对比，术后健侧肾脏RBF降低，患侧残余肾的血流量增加。导致这一现象的主要原因有术前患者存在肿瘤压迫正常肾组织，所以患侧肾实质出现灌注水平降低、血流减少的情况，从而增加健侧血流代偿性现象。肿瘤切除手术后，残余的肾组织不再被压迫，血液灌注水平开始呈增加趋势；对侧肾组织无需对患侧继续代偿，出现血液灌注水平降低。部分患者健侧肾与残余肾的血流量都降低，则考虑为患肾恢复障碍、术前基础差或恢复延迟[33]。对手术前后进行对比，部分术后健侧肾脏的血流量增加，患侧残余肾的血流量值降低，需要考虑患侧手术时，为保证切缘安全对正常肾实质进行了过度切除，进而使残余肾的血流灌注减少，健侧肾组织血管灌注水平代偿性升高。其余部分患者健侧肾与残余肾的RBF都表现为升高状态，导致这一现象的原因可能为健侧肾组织代偿状态仍不正常或缺血再灌注。需要继续对残余肾的灌注水平进行观察，看其能否恢复及恢复时间。

ASL与其它检查方法的比较

1.与动态磁敏感对比增强技术的比较

动态磁敏感对比增强(dynamic susceptibility contrast，DSC)成像需要应用外源性顺磁对比剂，检查时将其注入到静脉内，在毛细血管中发生磁敏效应，使得检查信号有所不同，从而获取组织的灌注信息。ASL技术则是应用动脉血中的水质为示踪剂，无需外源性对比剂的应用，是一种无创性检查，相对于前种技术更具有优势，可重复性好。反向射频脉冲的应用使得ASL的空间特异性明显增高，扫描时间大幅度缩短[34]。

2.与BOLD成像的比较

BOLD成像的原理是血液中含有氧合血红蛋白和去氧血红蛋白，二者性质有差异，因此在BOLD成像上信号特点不同，当他们的比例发生变化时会产生不同的结果。BOLD和ASL成像都是非侵入性检查，使用内源示踪剂并且更容易实现，但在信噪比和时间分辨率方面前者更高，无需脉冲刺激。ASL也有自身优势，尤其体现在下述方面。①空间定位：BOLD效应主要受肾血流量和耗氧量的影响，但对血氧含量变化的区域定位不准确，ASL则可进行准确定位；②信号量化：ASL可以进行连续性观察，比较活动前后变化情况，如基线水平发生变化，那么可以根据具体情况确定病理状况。BOLD在量化方面明显不足，目前研究显示基线肾血流量与其BOLD反应无法完全匹配；③能量频谱：频率不同对于BOLD信号会产生不同影响，如果为低频波，有可能出现高振幅信号，因此基频过低者并不适合该项技术，需要达到0.01 Hz才可。ASL则在这方面就有优势，频率变化对其影响不大，因此可以用于跟踪测试；④敏感性：ASL技术可以有效的减少伪影，因而敏感度较高，而BOLD的敏感度受场强影响，只有达到一定高度才能获取最大敏感度[1,35]。

现阶段，磁共振ASL成像技术在应用及发展中还存在部分限制性因素。如ASL图像的信噪比较低，不能排除磁敏感伪影的存在，这些因素可能影响对肾血流量的测量精度。后处理计算肾血流量时，反转时间与T1值不一致，肾血流量的测量精度也可能受到影响；此外，手动绘制ROI会增加主观错误的风险，而且ROI的位置、大小和形状可能会导致测量的肾血流量出现差异。此外，由于解剖关系，肾血流量可能由于邻近肠道而引起质子失相位或部分容积效应而受到影响。ASL技术使用动脉血中氢质子作为显影剂，在评估肾灌注水平上可以做到无外源性对比剂。避免了对比剂所可能导致的一系列不良反应，对肾脏及其疾病的血流灌注进行了定量分析。目前，ASL技术MRI可预测肾脏潜在的可逆性损伤，通过测量肾脏的血流灌注量的变化来评估早期肾损伤，进一步评估治疗后肾脏的功能。针对早期肾癌患者肾部分切除术后、术前肾血流灌注的相关指标的测量及对比，能够对健侧肾及残余肾的功能有较为明确的评估。ASL磁共振成像技术在肾脏疾病的临床诊治中可发挥重要作用。