基于壳聚糖水凝胶的研究进展及其应用＊

赵 奎，梁旭华，李星元

（商洛学院 生物医药与食品工程学院，陕西 商洛726000）

1 引言

壳聚糖来源于甲壳素，是由甲壳素上的氨基脱乙酰化后得到的。人们采用的方法是从自然界昆虫的外壳中提取，壳聚糖广泛存在于自然界中，作为天然的大分子物质在生物体内可自然降解，其含量仅次于纤维素居第二。良好的生物相容性是其作为生物医药材料的主要原因；同时，良好的可生物降解性，不会对环境造成污染，可回收反复使用也是其应用广泛的另一主要原因。

水凝胶是由水溶性高分子经过交联后形成的，交联网络结构带有强亲水基团，在水凝胶遇水时溶胀，并能够吸收自身质量成百上千倍的水分，同时，保持大量水分而又不溶解于水，能够保持良好的稳定性，是很好的吸水材料。水凝胶具有良好的塑性能力，质地柔软，与活体组织质感相近，在生化性质上更类似于细胞外基质，相比其他人的合成生物材料而言，它更接近于生物体组织结构。由于其特殊的结构和良好的生物相容性能，可广泛应用于药物递送系统、伤口敷料、组织修复及体内植入材料等[1]。

2 壳聚糖水凝胶的制备

壳聚糖水凝胶可通过物理交联或化学交联法制备而成，从而形成具有特定理化性质的三维网络结构凝胶聚合物。交联反应通常可以发生共价交联，也可以是非共价键相互作用而形成的。制备壳聚糖类水凝胶的方法有物理交联法、化学交联法、酶交联法等，其中前两种方法为使用最广泛的方法。

2.1 物理交联法

物理交联方法主要是通过氢键、静电相互作用、链的缠结等交联作用形成水凝胶三维网络的制备方法。由于物理交联无需使用化学交联剂，减少了杂质的进入，且持有良好的生物相容性，能够实现循环利用，因此，该方法制备的壳聚糖水凝胶在生物医学上具有广阔的应用前景。根据交联形式的不同，物理交联法又可分为离子交联、聚电解质复合物交联、氢键及疏水作用等。

2.2 化学交联法

化学交联法是通过引发单体缩聚或共聚反应，从而产生共价键形成共价交联网络，利用线性高分子在适当的化学诱发剂作用下引发单体的链式聚合反应，从而形成了三维高分子网络的过程。交联过程中使用的化学诱发剂又称交联剂，是指能促进或调节聚合物分子链间共价键或离子键形成的物质。化学交联的水凝胶结构上带有强亲水性基团，在受到外界环境的刺激时会通过溶胀和溶胀可逆行为来响应[2]。因此，相比于物理交联凝胶，化学交联凝胶具有更好的机械强度，对外部环境变化的选择性和灵敏度更准确。

2.3 壳聚糖类衍生物水凝胶的制备

壳聚糖的衍生物羧甲基壳聚糖（CMCS），具有很好的水溶性和稳定性，且CMCS 的分子链内同时含有氨基和羧基结构，在受到外界条件变化时，氨基和羧基的解离程度也随之变化。因此以羧甲基壳聚糖（CMCS）制的水凝胶，在介质中受其他因素（比如pH、温度等）的改变，可实现药物的载带和释放。姚芳莲等[3]用壳聚糖衍生物CMCS 为基本原料，经叠氮化制得（AZ-CMCS），进而利用光耦合反应构建可注射AZ-CMCS 水凝胶。构建过程的光交联效率很高，同时，反应过程易于控制且反应条件较为温和，可减少副产物的生成；经叠氮耦合反应构建的AZ-CMCS 水凝胶，其反应活性高、不产生有毒物质，使水凝胶具有良好的可注射性，可作为蛋白类药物的载体和应用于细胞支架。

2.4 壳聚糖复合水凝胶的制备

研究人员利用聚合物与壳聚糖共混制备水凝胶，壳聚糖基在交联剂作用下形成互穿网络制成性能互补的水凝胶，从而改善单纯壳聚糖水凝胶的性能缺陷，因此，壳聚糖基复合水凝胶受到广泛关注。雷宏宇等[4]通过戊二醛交联法将透明质酸（HA）引入到壳聚糖中，交联形成互穿网络制成性能互补的水凝胶。壳聚糖结构性能上和透明质酸有所相似性，两者可以形成互补，在一定的介质中壳聚糖解离带正电而透明质酸离解带负电性，两者可在静电力作用下相互吸引。两者复合水凝胶结合了透明质酸的吸水性和黏弹性及壳聚糖的机械强度，壳聚糖-透明质酸复合凝胶兼具两者特性，很大程度上弥补了传统壳聚糖水凝胶脆性较强、黏弹性和吸水性不足的缺陷。

3 壳聚糖基水凝胶的应用

3.1 优良的药物载体材料

壳聚糖基水凝胶具有良好的生物相容性并且无毒可降解，具有很好的包载药物的能力。壳聚糖基水凝胶作为一类常用的药物载体，可作为有效辅助材料构建生物组织骨架，在实际应用中，其靶向作用可以达到2 方面的效果：①改变药物的使用方式和人体分布情况；②通过控制释放时间来使其在指定部位产生药物作用。ZHENG 等[5]以甲基丙烯酸甲酯和壳聚糖为单体，采用硫酸铵为引发剂，以氟尿嘧啶作为模板，通过自由基聚合制备接枝共聚凝胶，并在体外模拟结肠液试验药物的释放性能，结果发现其具有良好的结肠特异性药物传递行为。

壳聚糖基水凝胶载体作用于许多新的化合物大分子药物可以使其容易被释放出来。控释体系中药物的释放浓度相对稳定，从而可以更直接使用最有效的药物。更引人关注的是药物释放完后壳聚糖基水凝胶能在体内降解成小分子被吸收或排出体外，从而避免了非生物降解物质代谢堆积。随着时代的发展，药物载体研究越来越深入，水凝胶作为卓越的药用材料发挥着越来越重要的作用。

3.2 良好的创伤敷料

水凝胶物质作为一种新型的生活敷料，可以很好地包载药物，生物活性因子为创面营造湿润环境，加速创面愈合，阻止细菌感染创面。同时，具有可吸收伤口渗出液、保持伤口接触面的温度及湿度、良好的透气性、抗菌消炎等优点。

利用壳聚糖包载药物/抗菌剂复合制备水凝胶敷料，单独以壳聚糖作为敷料局限性太大，如果与药物的抗菌功效相结合或在辅料中加入抗菌药物，则可以增加敷料的阻菌止血功效。CHEN 等[6]在氧化海藻酸钠/壳聚糖水凝胶中加入用乳化交联制备的盐酸四环素（TH）负载明胶微球，制备得到复合水凝胶敷料，可以显著地提高水凝胶自身的抗菌性和机械性能。

针对壳聚糖的结构改性，与抗菌药物复合或与其他人高分子材料共聚研究是当前热点，随着人们对医用敷料要求的不断更新和提升，壳聚糖基敷料具有广阔的研究空间。

3.3 理想的组织工程材料

壳聚糖水凝胶可用于构建生物组织骨架，Bio Syntech Canada 公司研发了一种以壳聚糖和甘油磷酸二钠盐共聚制得水凝胶，在常温状态下该水凝胶是液态，当达到人体生理温度时成胶，因此，采用特定手段将其注射到人体所需部位可以用于修复或填充机体缺陷。同时，在该水凝胶制备过程中不适用交联剂和有机溶剂，有效降低了其潜在的生物毒性并提高了其生物相容性，在药物递送、眼部组织植入、骨或软骨填充材料等组织工程领域具有广阔的应用前景。

3.4 作为吸附材料应用

壳聚糖是极佳的水净化处理剂，壳聚糖水凝胶及其衍生物有着大量的活性氨基和羟基基团可以解离出阳性离子，壳聚糖基物质可与金属离子发生螯合作用，所以，可作为金属离子吸附剂；且壳聚糖基水凝胶可与染料（甲基橙，亚甲基蓝等）产生静电作用，可对解离出阴离子的有色染料产生吸附作用。因此，壳聚糖水凝胶在工业废水的治理方面有着至关重要的作用。

李鲁中等[7]制备出的PVA-CS-GO 复合水凝胶对Pb2+具有较好的吸附效果，并且通过多次的吸附与解吸实验，发现复合水凝胶具有优越的稳定性和可循环利用性。壳聚糖基水凝胶在吸附应用方面的特性还有所局限，其对于一些不溶性的金属离子及其染料的吸附作用存在着缺陷，但在这方面的研究还处于起步阶段，相信随着研究的深入，壳聚糖基水凝胶的作用必然会被发掘出来。

4 新型智能壳聚糖基水凝胶

近年来，人们越来越多地倾向于研究智能高分子水凝胶的结构与性能方面应用。由聚电解质构成的电场敏感性水凝胶，因凝胶材料具有电敏反应的特性，与具有离子基团的高分子物质共聚形成电场敏感性水凝胶。壳聚糖基水凝胶具有很好的电敏响应，羧甲基壳聚糖水凝胶、壳聚糖/羧甲基纤维素钠水凝胶会随着介质的pH 值的变化而变化，出现水凝胶网络结构弯曲、收缩现象。邓胡军等[8]采用戊二醛交联壳聚糖得到刚性网络，与聚乙二醇马来酸酐双酯与N-乙烯基吡咯烷酮共聚物交联成柔性网络，制成pH、电场双敏感性双网络智能水凝胶。电敏水凝胶本身具有明显的电场敏感性能，但其敏感程度受到水凝胶中壳聚糖的交联度影响。研究发现，在制备过程中对壳聚糖结构进行改性处理可以增强水凝胶的电敏特性。

温敏水凝胶是响应温度变化的水凝胶，根据其发生溶胶和凝胶的变化，针对温敏特性变化而被广泛研究。近年来，对可注射温敏性水凝胶制剂的研究越来越多，随着时代和科技的进步，新的药用材料水凝胶有着诸多的优越性，比如其在组织工程中广泛地应用，在缓控释制剂方面也同样展现了其得天独厚的优势。然而，单纯地以壳聚糖制备水凝胶，其水凝胶的特性有所欠缺，不足以作为温敏性水凝胶进行应用。WANG 等[9]在此基础上向水凝胶中加入甘油，利用甘油形成凝胶疏水区域。水凝胶中甘油组分含量的提高，凝胶化的限度显著降低，通过改变甘油浓度以满足人体生理环境温度凝胶化的需求。当然，该类物质在用于临床前还需要进行大量的理化实验，根据是否能够满足人体生理的需要而不对人体造成损害，还需更进一步考虑水凝胶的生物相容性和可降解性，来决定其能否应用于临床。

5 总结与展望

回顾壳聚糖基水凝胶的发展历程，壳聚糖水凝胶是一种发展迅速的新型材料，其广泛地应用到医学、生物技术等诸多领域。壳聚糖基水凝胶环境敏感性行为的研究、发展和应用有不可估量的前途，对于大多数凝胶的材料选择，力学性能的缺陷有待改善。由于构建水凝胶材质的差异限制了其实际应用，因此，围绕凝胶材料性能的改善还有大量工作要做，当然这一切都离不开科研工作者的辛勤努力。此外，目前有关壳聚糖智能型高分子凝胶的研究还有待完善，壳聚糖凝胶的溶胀性能决定了药物运输和载药系统的形式，关乎智能递药系统的研究进展，如果能取得突破，则对该领域的发展有重大指导意义。