盐酸索他洛尔生产工艺过程

郭洪强

【摘要】盐酸索他洛尔为心血管内科用药范畴，其主要作用是杭心律失常，对各种快速性心律失常有着非常良好的作用。生产过程主要有配料、投料、搅拌、过滤、压滤、蒸馏、干燥等环节组成。

【关键词】抗心律失常 配料 压滤 干燥

1、前言

盐酸索他洛尔粗品为白色或类白色粉末，储存时需避光，于阴凉干燥处密闭保存。盐酸索他洛尔是一种抗心律失常药物，索他洛尔（sotalol）化学名为4'-（1-羟基-2-异丙胺乙基）甲磺酞苯胺，白色结晶，分子式为C12H20N2O3S，分子量为272，密度为1.239g/cm³，沸点为443.3oC，在760mmHg下闪点为221.9oC，折射率为1.57。

2、粗品

2.1 配料

无水乙醇：在常温常压下是一种易燃、易挥发的无色透明液体。其蒸气能与空气形成爆炸混合物，能与水以任意比互溶。

硼氢化钠：性状为白色结晶粉末，易受潮，是常用的还原剂，储存时应避光，与阴凉干燥处贮藏。

2.2 投料

打开1000L搪玻璃反应罐的计量罐放料阀，将配料量的甲醇加入罐内，加入完畢，关闭放料阀，开搅拌五分钟。打开投料口，向反应罐中加入配料量的缩合物，缩合物加入完毕，继续搅拌8分钟后向反应罐中加入配料量的无水乙醇，加入完毕，搅拌15分钟。搅拌结束，开夹层冷盐水降温，微开氮气阀门，保持反应罐内微正压，降温后分六次加入硼氢化钠，加入过程注意控制温度，每次加入大约相隔20分钟。第六次加入硼氢化钠完毕，停冷盐水，加入过程注意控制反应温度，搅拌1.5小时。保温搅拌反应结束，开冷盐水，降温到-10～0℃，降温结束，关闭氮气，向反应罐内加入盐酸乙醇，调节PH值并注意控制温度。

2.3 压滤

准备好十芯钦棒过滤器管道，待用，搅拌十分钟，开启反应罐底阀，关排空，开压缩空气，开始压滤，压滤过程控制反应罐内压力，将料液经过十芯钦棒过感器缓慢压至周转桶内，打开搪玻璃反应罐真空，抽约300L滤液至反应罐中，关闭底阀，开热水（热水机组设置50℃），减压蒸除溶剂，控制蒸馏结束时罐内溶剂体积约70L。无滤液流出时，压滤结束，关压缩空气，关闭底阀，开反应罐排空，打开1000L反应罐投料口。向反应罐中加入甲醇乙醇混合液冲洗反应罐，冲洗结束，封闭投料口，关闭排空，打开底阀，打开压缩空气将洗涤液压滤。

2.4 蒸馏

控制搪玻璃反应罐继续减压蒸馏，剩余溶剂约300L时将热水机组设置55℃。继续减压蒸馏，剩余溶剂约150L时将热水机组设置60℃。罐内料液剩余约70L，向反应罐内利用真空抽取24.OOKg无水乙醇，继续减压浓缩。罐内料液剩余约70L，减压浓缩结束，关真空，开排空，关热水并将热水压回。热水压回完毕，开冷盐水开始降温，将罐内温度降至0℃，准备离心过滤。

2.5 过滤

在离心机内铺好盐酸索他洛尔粗品专用滤布。待离心机低速运转稳定后，启动中速，打开搪玻璃反应罐底阀，将料液缓慢加入离心机内。放料结束，用无水乙醇冲洗反应罐，冲洗液放人离心机冲洗滤饼.继续甩滤至基本无滤液流出。再用无水乙醇冲洗反应罐，冲洗液放人离心机冲洗滤饼，冲洗液放完后，关闭底阀。

启动离心机高速，继续离心至基本无滤液流出。离心过滤完毕，得盐酸索他洛尔粗品，装入包装袋。

3、粗品

3.1 配料。二氯甲烷：无色透明液体，具有刺激性气味。不溶于水，溶于乙醇和乙醚。是不可燃的溶剂。其蒸气与空气形成爆炸混合物。异丙胺：溶剂，有机合成。熔点为-101℃，沸点33℃，相对密度0.69。用于生产医药，催化剂等。

3.2 投料。向搪玻璃反应罐中加入配料量的二氯甲烷，加入完毕，开搅拌，向反应罐中加入盐酸索他洛尔粗品。加入完毕，搅拌5min，向反应罐中加入配料量的甲醇。开冷盐水，将料液降温后向反应罐中加入异丙胺，搅拌10min。检查三芯钛棒过滤器是否完好并将钦棒装入过滤器。

3.3 压滤。装入完毕，封闭过滤器盖，接好三芯钦棒过滤器与300L搪玻璃反应罐管道，开启反应罐底阀，关排空，开压缩空气，开始压滤，压滤过程控制反应罐压力，将料液经过三芯钦棒过滤器至700L搪玻璃反应罐内，滤液压滤前，自钦棒过滤器出料口处取样目测料液无色透明。搪玻璃反应罐中加入甲醇，开冷盐水，将甲醇降温，搅拌待用。压滤完毕，将滤液压入搪玻璃反应罐，开冷盐水，将料液温度降温，向盐酸乙醇高位罐中抽入配料量的盐酸乙醇和甲醇，加入完毕，待用。将料液温度降低，向反应罐中流加入用甲醇稀释的盐酸，乙醇溶液调节PH值4-6，流加过程控制温度。调节PH值4-6，继续搅拌，开真空，开热水，减压整除溶剂。

3.4 蒸馏。开始有馏分流出，继续减压蒸馏。继续减压蒸馏，剩余溶剂约200L时将热水机组设置55℃。继续减压蒸馏，剩余溶剂约100L时将热水机组设置60℃。继续减压蒸馏，罐内料液体积约70L左右时自700L搪玻璃反应罐中加入64.00kg无水乙醇。加入完毕，继续减压蒸馏。罐内料液剩余约70L，减压浓缩结束，关真空，开排空，关热水并将热水压回;。热水压回完毕;开冷盐水开始降温。

3.5 过滤

在离心机内铺好盐酸索他洛尔粗品专用滤布。罐内温度已降至合适温度，打开反应罐底阀开始离心过滤。基本无滤液流出后，使用无水乙醇洗涤反应罐和滤饼。基本无滤液流出后，再次使用无水乙醇洗涤滤饼。离心过滤结束，取出滤饼，称重。

3.6 干燥

将盐酸索他洛尔粗品湿品均匀装至已铺好烘布的干燥托盘中，盘内物料厚度不超过30毫米，装入圆筒真空干燥箱干燥。干燥结束，停热水，关真空。将干燥后的盐酸索他洛尔粗品装入洁净的单层药用聚乙烯包装袋，再装入聚乙烯药用包装袋中。

4、总结

①生产时要严格依照批生产记录的要求进行

②要熟记设备的操作规程

③生产时需时刻注意反应管，保证药品正常生产

④带好劳保用具，注意自身安全

⑤投料要小心，不要把原料洒落，以免造成配比失调，造成产品质量的下降

参考文献：

[1]张荣.教授.河北医科大学.科普中国.

[2]杜广清.主任药师.北京朝阳医院.科普中国.

[3]鲁南制药集团.贝特生产管理部.批生产记录.