BNP、hs-cTnI在左向右分流型先天性心脏病合并重症肺炎婴儿心功能评估中的应用

张小龙，尹 丹，郑 敏，吴晓云

(重庆医科大学附属儿童医院心内科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

先天性心脏病(CHD)是儿童最常见先天性畸形，并以左向右分流型最常见[1]。因左向右的血液分流，肺循环血流量增多，患儿易反复肺部感染。心力衰竭(HF)是CHD患儿的严重并发症之一，现临床对于婴儿HF的诊断欠缺及时、有效、简便的客观指标，容易漏诊，当CHD婴儿合并重症肺炎时，常发生气促、呼吸困难等表现，给HF的诊断带来更大难度。脑钠肽(BNP)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)在反映心功能方面的价值已在不少研究中证实。随着检验技术的提升，目前临床上逐步使用超敏检测方法测定超敏肌钙蛋白I(hs-cTnI)取代以往cTnI的检测方式。不少临床研究表明，肺部感染、心脏解剖结构异常也可影响血浆BNP、hs-cTnI水平[2-6]。本研究探讨BNP、hs-cTnI在婴儿左向右分流型CHD合并重症肺炎及HF中的应用价值，协助医生相对简便、及时、有效地评估患儿心功能，以期能降低HF的漏诊率，以便及时转诊，早期干预，改善患儿预后。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年6月至2019年6月于重庆医科大学附属儿童医院住院治疗的左向右分流型CHD合并重症肺炎婴儿110例作为病例组，男61例，女49例，中位年龄3.6个月，所纳入病例组中64例为左向右分流型CHD合并重症肺炎及HF(HF组)，46例为左向右分流型CHD合并重症肺炎无HF(无HF组)。在HF组患儿中，轻度HF组21例,中度HF组24例,重度HF组19例。病例组中房间隔缺损(ASD)12例，室间隔缺损(VSD)16例，动脉导管未闭(PDA)6例，房室间隔缺损(AVSD)2例，ASD+VSD 44例，ASD+PDA 8例，VSD+PDA 5例，ASD+VSD+PDA 17例；另选取同期住院的左向右分流型CHD无肺炎及HF婴儿40例作为对照组，男23例，女17例，中位年龄4.9个月，其中ASD 7例， VSD 9例， PDA 2例， AVSD 0例，ASD+VSD 14例，ASD+PDA 2例，VSD+PDA 5例，ASD+VSD+PDA 1例。所有纳入研究的左向右分流型CHD合并重症肺炎患儿均满足以下纳入和排除标准。纳入标准：(1)年龄1个月至1岁；(2)心脏超声证实存在左向右分流型CHD；(3)重症肺炎诊断符合《儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)(下)》诊断标准[7]；(4)入院时立即行BNP、hs-cTnI检查，24 h内评估心功能，48 h内行心脏超声检查。排除标准：合并肾损伤、肾病综合征，接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗，肝硬化、内分泌疾病，肥胖(体质量指数>25 kg/m2)，存在溶血、皮肌炎、肌营养不良、横纹肌溶解症等导致BNP、hs-cTnI水平改变的其他因素。

1.2收集资料 收集临床资料包括姓名、性别、年龄、病史、临床症状、体征、生化指标、左室射血分数(LVEF)、二尖瓣E峰与A峰比值(E/A值)、心电图、胸部影像学检查等资料。

1.3BNP、hs-cTnI测定 患儿入院后采取空腹卧位抽取静脉血3 mL，置入肝素抗凝管，2 h内常温离心(4 000 r/min，8 min，离心力2 860×g)取血浆立即检测。BNP、hs-cTnI水平均采用化学发光免疫测定法检测(ADVIA CENTAUR型德国西门子化学发光免疫分析仪，所用试剂、定标物、质控物均为该仪器配套产品)。正常参考值：血浆BNP<100 pg/mL，血浆hs-cTnI<0.06 μg/L。

1.4诊断标准 HF的诊断参照2006年版《小儿心力衰竭的诊断及治疗建议》[8]，并按照改良Ross HF分级计分法进行严重程度分级，3～6分为轻度HF，>6～9分为中度HF，>9～12分为重度HF。

2 结 果

2.1各组BNP、hs-cTnI、LVEF、E/A值比较 HF组血浆BNP、hs-cTnI水平均明显高于无HF组及对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，无HF组及对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；HF组心脏超声指标LVEF、E/A值均明显低于无HF组及对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，无HF组及对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05) 。见表1。

表1 各组BNP、hs-cTnI、LVEF、E/A值比较

2.2无HF组及对照组血浆BNP、cTnI异常率比较 无HF组异常率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 无HF组与对照组BNP、hs-cTnI异常情况比较[n(%)]

2.3HF组中BNP、hs-cTnI与LVEF、E/A值的相关分析 在HF组中，BNP、hs-cTnI与LVEF均呈负相关(r=-0.290，P=0.022；r=-0.277，P=0.030)，与E/A值均呈负相关(r=-0.346，P=0.011；r=-0.315，P=0.021)。

2.4血浆BNP、hs-cTnI在各HF亚组间比较 轻度HF组BNP、hs-cTnI低于中度HF组，差异均有统计学意义(H=16.013，P=0.012；H=14.544，P=0.026)；中度HF组BNP、hs-cTnI低于重度HF组，差异均有统计学意义(H=15.197，P=0.018；H=18.351，P=0.003)。见表3。

表3 不同程度HF患儿BNP、hs-cTnI水平比较[M(P25，P75)]

2.5血浆BNP、hs-cTnI单项及联合检测诊断HF的价值 通过ROC曲线分析血浆BNP、hs-cTnI及二者联合检测对左向右分流型CHD合并重症肺炎婴儿HF的诊断价值见表4。

表4 BNP、hs-cTnI单项及联合检测诊断HF的ROC曲线分析

3 讨 论

HF是指心室收缩和(或)舒张功能障碍导致心输出量减少，组织血液灌流不足，不能满足机体代谢需求，致机体神经-内分泌系统过度激活，导致一系列病理、生理改变，是各种心脏病的严重阶段[1]。目前，临床上对儿童HF的诊断主要依据病史、临床症状、体征、心脏彩超等，而诊断分级标准在婴幼儿中最常用的是改良Ross HF分级评分法[9]，但儿童HF临床表现可不典型，且诊断及分级缺乏及时、简便、准确的客观指标，具有一定主观性，容易漏诊。心脏超声参数如LVEF、E/A值能相对客观地评估患儿心脏收缩及舒张功能，但CHD患儿存在心脏解剖结构异常、心功能处于代偿状态、心肌收缩及舒张能力无明显减低时，使所测值有时不能准确体现患儿实际心功能情况。

BNP是主要由心室肌细胞合成及分泌的多肽类激素，当心室容量和(或)压力负荷升高导致室壁张力上升时，刺激心室肌细胞释放前体脑钠肽原，随后其裂解形成的BNP前体进一步等比例裂解成具有生物学活性的BNP及无生物学活性的氨基末端脑钠肽前体，两种分子不断等量释放至血液循环中[10]。BNP的生理作用包含利钠、利尿、舒张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及内皮素活性等，进而调节机体血容量、血压和水电解质平衡。cTnI是构成心肌肌钙蛋白复合物的组分之一，后者通过调节钙离子介导的肌球蛋白与肌动蛋白在横纹肌中的相互作用，从而影响心肌舒缩。cTnI可影响肌钙蛋白复合物中另一构成成分(肌钙蛋白C)对钙离子的亲和，使肌钙蛋白与肌球蛋白的相互作用受抑制，从而促进肌肉处在舒张状态。HF患儿心脏容量和(或)压力负荷加重，室壁应力增高，心肌纤维被动牵拉延长，导致心内膜下心肌缺血，心肌细胞受损；此外，各种炎症细胞因子释放、氧化应激、胞内能量供给不足等也可损伤心肌细胞，使细胞内的cTnI经通透性增加的细胞膜进入血液循环，致血清中cTnI水平上升，且升高程度与心功能分级呈正相关[11]。

近年来，随着对BNP、cTnI研究的逐步深入，二者在HF人群中的应用越来越受到重视。2016年版欧洲心脏病协会HF指南[12]推荐将血浆BNP>35 pg/mL作为诊断HF的截断值，但在儿童人群中其研究数据缺乏，诊断截断值还未统一。CANTINOTTI等[2]分析指出，BNP/NT-proBNP在诊断CHD患儿HF方面具有较好的临床准确率，ROC曲线分析显示曲线下面积(AUC)为0.77～0.97(平均值约为0.88)。但现有关于CHD患儿发生HF的研究，所选取的研究对象多为无肺炎患儿。本研究结果显示，HF组婴儿血浆BNP水平较无HF组及对照组明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，并随着HF程度的加重而逐渐上升，且与LVEF、E/A值均呈负相关(P<0.05)，由此表明血浆BNP水平与患儿心功能具有明显相关性，这与林峰[13]的研究结果相符。本研究通过ROC曲线分析显示，BNP单项检测诊断婴儿左向右分流型CHD合并重症肺炎及HF的截断值为115.130 pg/mL，灵敏度为0.806，特异度为0.826。

不少成人研究结果显示，血浆cTnI水平与心功能状态密切相关[5]，且cTnI水平上升意味着HF发生的风险更高[14]。ZHOU等[3]一项关于儿童CHD合并肺炎及HF的前瞻性研究结果表明，血浆cTnI水平与患儿心功能紧密相关，并可作为CHD患儿初期诊断HF的生物学标志物之一。本研究结果表明，HF组婴儿血浆hs-cTnI水平较无HF组及对照组明显上升，差异均有统计学意义(P<0.05)，同样随着HF程度的加重而逐渐上升(P<0.05)，并与LVEF、E/A值均呈负相关(P<0.05)，由此表明hs-cTnI与左向右分流型CHD合并重症肺炎婴儿的心功能也具有相关性，且在HF的诊断方面具有一定参考价值。通过绘制ROC曲线，本研究分析出hs-cTnI单项检测诊断婴儿左向右分流型CHD合并重症肺炎及HF的截断值为0.054 μg/L，灵敏度为0.790，特异度为0.764。

在本研究中，无HF组患儿血浆BNP、hs-cTnI水平与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，考虑与样本量偏少有关，但异常率较对照组明显上升，这与沙红等[4]研究结果类似，表明在无明显HF症状、体征等情况下，肺炎可导致左向右分流型CHD患儿BNP、cTnI水平增加。分析原因可能是：(1)肺炎患儿因病原体直接侵害、缺氧等因素损伤心肌细胞，使心肌收缩及舒张功能受损；(2)肺炎患儿因机体缺氧导致肺血管收缩、痉挛，肺血管阻力加大，产生或加重肺动脉高压，使心脏后负荷增加，影响患儿心功能[15]；(3)肺炎时可导致神经激素过度激活，抗利尿激素分泌增加，水钠潴留，机体循环血量上升，心肌纤维受牵拉加重，上述因素均可导致BNP、cTnI分泌水平增加。

本研究绘制BNP、hs-cTnI联合诊断左向右分流型CHD合并重症肺炎婴儿HF的ROC曲线，结果显示其AUC值(0.910)较BNP、hs-cTnI单项检测诊断HF时均有增加，且特异度上升(0.883)，表明诊断效能提高，显示联合应用BNP、hs-cTnI对于早期HF的准确诊断具有良好的参考价值，且诊断准确率更高。

4 结 论

血浆BNP、hs-cTnI测定可对临床上左向右分流型CHD合并重症肺炎婴儿HF的诊断提供及时、有效、简便的生物学参考指标，且均与心功能状态密切相关。ROC曲线分析显示，BNP、hs-cTnI单项检测诊断左向右分流型CHD合并重症肺炎婴儿HF的截断值分别为115.130 pg/mL、0.054 μg/L，且将二者联合应用，可明显提升左向右分流型CHD合并重症肺炎婴儿HF的诊断准确度，帮助临床早期、及时、准确识别HF，有利于患儿的及时转诊及治疗方案的制订，避免病情延误、加重。因本研究属于回顾性研究，且样本量较小，研究结果具有一定局限性，期待临床上能进行大样本前瞻性研究，从而能更好地帮助临床决策分析。