终末期肝病模型及CTP评分系统对土三七相关肝窦阻塞综合征患者预后的预测价值

刘贞利， 范作鹏， 柳雅立， 张 晶

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病中心三科， 北京 100069

肝窦阻塞综合征 ( hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)，又称肝小静脉闭塞病，是由复杂原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝窦内皮损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病[1-5]。近些年来，土三七相关HSOS病例不断增加，部分患者未及时诊断和治疗，导致预后不佳，因此准确评估和预测HSOS患者预后对临床有重要的指导意义。

有研究[6-7]表明，肝性脑病、血清TBil、血清Alb和乳酸脱氢酶(LDH)与HSOS的预后不良相关。然而这些指标在评估HSOS患者预后方面存在较大差异，提示单纯一项生化指标并不能完全反映患者肝功能情况，需要一种全面反映肝功能的评分系统。终末期肝病模型(model for end stage liver disease，MELD)与 Child-Tureotte-Pugh(CTP)分级[8-11]是临床常用的评估肝硬化及重症肝病患者肝功能的评分标准，可以用于预测终末期肝病患者的短期预后，但其在HSOS患者中的作用尚不明确。本研究通过对HSOS患者MELD评分及CTP评分进行分析，探索这两种评分标准在预测HSOS患者风险中的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择北京佑安医院、北京地坛医院、解放军总医院第五医学中心、天津市第三中心医院、新乡医学院第一附属医院五家单位2012年1月-2018年7月收治的有土三七用药史的HSOS患者，年龄≥18岁。记录患者姓名、年龄、土三七用药史、临床特点、实验室检查、影像学检查、患者预后等相关信息。入选标准：(1)有明确的土三七用药史；(2)临床诊断为HSOS。诊断标准参考《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见( 2017 年，南京)》(简称“南京标准”)[1]，主要包括以下几个方面：腹胀和/或肝区疼痛、肝大和腹水；血清TBil升高或其他肝功能异常；典型的增强CT或MRI表现；或者有以下几种典型病理表现即可确诊：肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张、充血。排除标准：(1)其他原因引起的慢性肝病、肝细胞癌、合并其他系统疾病(如Budd-Chiari综合征、充血性心脏病)的患者；(2)病例资料不完整的患者。

1.2 观察指标 患者出院后门诊或电话随访，直到患者死亡、失访或3年随访期结束。主要观察指标：患者3年生存率。次要观察指标：病理学表现、肝功能、血常规、凝血指标、放射影像学是否改善。

1.3 评分标准 MELD 评分标准：按照Kamath等提出的计算方法，MELD评分=9.6×ln[肌酐(mg/d1)]+3.8×ln[ 胆红素(mg/d1)]+11.2×ln(INR)+6.4[8，10]。

CTP的评分判定：CTP的分级[9]根据胆红素升高水平(<2 mg/dl=1分;2～3 mg/dl=2分;>3 mg/dl=3分)；血清Alb下降水平(>3.5 g/dl=1分;2.8～3.5 g/dl=2分; <2.8 g/dl=3 分)；PT延长范围(<4 s=1分;4～6 s=2分;>6 s=3分)；腹水严重程度(无=1分;轻度=2分;中度或重度=3分)，其中轻度腹水判定为仅在超声检查下可测到;中度腹水判定为出现中度对称性腹部膨隆；重度腹水判定为大量腹水，出现明显的腹部膨隆[12]。肝性脑病分级(无=1分；Ⅰ-Ⅱ期=2分；Ⅲ-Ⅳ期=3分)，参考West-Haven分级标准将患者肝性脑病分为0-Ⅳ期[13]。按照CTP评分由小到大将患者分为3个等级：CTP A级(5～6分)；CTP B级(7～9分)；CTP C级(≥10分)。根据随访期间患者临床结局分为死亡组和生存组。

1.4 伦理学审查 本研究经首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会批准(批号：京佑科伦字2019089号)。患者均知情同意。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共收集72例患者，最终纳入研究49例(图1)，其中中老年保健10例，治疗外伤6例，高血压3例，面部痤疮2例，其余患者服药原因不详。49例患者的临床特点及实验室指标情况详见表1、2。部分患者可见WBC计数升高和PLT减少。肝功能有典型变化，如血清TBil、DBil、ALT、AST和GGT升高。多数患者PT轻度至中度升高(表2)。随访时间36(24～36)个月，死亡12例(24.5%)，死亡原因依次为肝衰竭(5例)、感染(2例)、脓毒症(2例)、多器官功能衰竭(1例)、顽固性腹水(1例)和其他原因(1例)。

图1 土三七相关HSOS患者入组筛查流程图

表1 土三七相关HSOS患者临床特点

2.2 MELD评分、CTP评分与HSOS患者预后的关系 HSOS患者MELD评分中位数为13.443(8.792～18.379)，死亡组MELD评分为19.844(15.487～25.412)，明显高于生存组11.578(8.597～15.785)(Z=-3.511，P<0.001)。HSOS患者CTP分值在6～12(表3)，CTP A、B、C 级组患者所占比例分别为16.3%(8例)、46.9%(23例)及36.7%(18例)。

表2 土三七相关HSOS患者的实验室指标情况

表3 CTP评分与HSOS患者预后的关系[例(%)]

随着CTP评分增加，患者病死率升高，差异具有统计学意义(χ2=16.078,P<0.05)。HSOS患者病死率随着CTP分级的提高而增加(A、B、C级组病死率分别为0、13.0%、50%，χ2=10.343，P<0.05)。

2.3 CTP评分、MELD评分对患者预后的预测价值 根据患者MELD评分分布，得到MELD评分的截断值为14.294 4，将患者MELD评分分为MELD≥14.294 4组(n=23)和MELD<14.294 4组(n=26)，Kaplan-Meier分析显示，MELD<14.294 4组患者3年预后显著优于MELD≥14.294 4组(χ2=14.893，P<0.001)(图2)。根据患者CTP评分等级分为A、B、C 3组，Kaplan-Meier分析显示，CTP评分等级越高，患者3年转归越差，差异具有统计学意义(χ2=11.083，P<0.05)(图3)。CTP分级对HSOS患者预后预测的AUC为0.780(95%CI：0.639～0.922)，MELD评分的AUC为0.840(95%CI：0.722～0.958)，两种评分间差异无统计学意义(Z=2.63，P>0.05)(图4)。

图2 HSOS患者MELD评分与长期预后的关系

图3 HSOS患者CTP评分与长期预后的关系

图4 MELD评分、CTP评分预测患者3年内死亡的ROC曲线

3 讨论

HSOS病因较多，国内报道以服用土三七(或称菊三七) 最多[14-15]。在我国，中成药有着广阔的市场，但使用非标准药物往往会给患者带来及其严重的后果。近年来土三七导致HSOS的报道越来越多，病死率高达40%～70%。该病临床表现缺乏特异性，主要变现为肝区疼痛、肝肿大、腹胀、顽固性腹水、黄疸等，与布-加综合征、失代偿期肝硬化或其他原因所致的急性重型肝炎等疾病难以鉴别[14-16]，影响其及时诊断和治疗，常导致患者预后不佳，故探索一种预测HSOS预后模型极为重要。

任晓非等[7]报道了一项土三七相关HSOS的全国多临床调研分析，发现血清TBil和LDH升高与HSOS患者预后不良有关(相对危险度为1.012和1.009，P<0.05)。Wang等[6]报道了一项单中心回顾性研究，该研究纳入了117例土三七相关HSOS的患者，发现肝性脑病、血清TBil和Alb是影响患者预后的危险因素。这3个指标均为Child评分的指标，与本研究结果相似。但是本队列中，发生肝性脑病的患者较少，尚需要更多的病例进行观察分析。

MELD评分与CTP分级是临床广泛认可和应用的两种肝脏储备功能评价系统，可以全面反应患者肝功能的储备，用于评估肝硬化患者肝功能受损程度。韦丽娅等[17]进一步发现，MELD 评分能准确评估慢性肝损伤患者的肝脏储备功能，因此本研究借助以上两种评价系统评估HSOS患者的肝脏储备功能及预后情况。

Mc Phail等[18]报道MELD评分能准确地预测肝硬化患者的短期预后，MELD评分≤9分时，患者3个月预后良好；MELD 评分≥18分，患者3个月病死率明显增高。本研究显示，在3年随访期内，HSOS患者生存组与死亡组MELD评分分别为11.58(8.60～15.79)分和19.84(15.49～25.41)分，差异有统计学意义，说明MELD评分越高，患者预后越差，与之前的研究结果一致。同时生存组CTP评分明显低于死亡组，说明CTP评分也能反映HSOS患者肝功能受损的程度，死亡患者肝功能受损更严重。绘制ROC曲线，对患者CTP评分和 MELD 评分预测3年内患者死亡风险，结果显示CTP评分与MELD评分对于患者预后的预测能力相当[0.780(95%CI：0.639～0.922)vs 0.840(95%CI：0.722～0.958)，P>0.05]。Cho等[19]报道CTP对于慢性肝损伤患者短期预后的预测效果优于MELD评分。然而，也有研究[20]表明MELD评分的预测价值显著高于CTP评分，其对患者预后预测更为可靠。而本研究中的两种评分系统都能很好的预测HSOS患者的长期预后且两者预测价值无显著差异。

本研究为多中心回顾性研究，一定程度上避免了患者选择的偏倚性，入组49例患者随访3年，可以相对客观的反映HSOS患者的临床特征和患者的长期预后。本研究首次结合MELD评分、CTP评分分析HSOS患者的临床特征，系统探索了HSOS患者肝损伤的严重程度与患者预后的关系，对于今后HSOS的临床管理提供了一些建议。

总之，MELD及CTP评分均可用于评估HSOS患者肝损伤的严重程度且与患者长期预后显著相关，其评分可用于评估HSOS患者的疗效。