沙库巴曲缬沙坦治疗终末期肾病合并慢性心力衰竭

杨 君，林新伟

慢性心力衰竭 （chronic heart failure，CHF）是各种心脏疾病的最终转归，也是终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者主要死亡原因之一。随着慢性肾脏疾病发病率的上升，CHF的患病率及病死率也随之升高，如何早期正确干预、改善ESRD患者心脏功能具有重要的临床意义。

沙库巴曲缬沙坦片（Sacubitril／Valsartan）是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），由血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲构成，通过拮抗血管紧张素受体和抑制脑啡肽酶活性发挥作用。2015年，美国食品和药物管理局批准沙库巴曲缬沙坦用于心力衰竭一线治疗。2019年中国CHF基层诊疗指南推荐对于已用指南推荐剂量或达到最大耐受剂量的ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）/ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）后，收缩压>95 mmHg，NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级，仍有症状的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，可用ARNI代替ACEI/ARB。在此基础上，笔者观察缬沙坦和沙库巴曲缬沙坦治疗ESRD血液透析合并CHF的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年5月—2019年5月笔者医院住院患者，依照纳入标准，共60例患者入组，随机数字表法分为沙库巴曲缬沙坦研究组和缬沙坦对照组。纳入标准：（1）年龄18~80岁，性别不限；（2）ESRD维持性血液透析治疗中；（3）依据纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ~Ⅳ级；（4）N末端脑钠肽原（NT-proBNP）水平＞2000 pg/ml。 排除标准：（1）对已知缬沙坦、沙库巴曲过敏者；（2）急性心力衰竭；（3）肝功能障碍者（Child-Pugh分级 C级），胆汁性肝硬化和胆汁淤积；（4）严重感染性疾病者；（5）肿瘤或自身免疫性疾病患者；（6）收缩压低于100 mmHg；（7）依从性差者。该研究经过医院伦理委员会批准，所有入组患者均签署知情同意书。两组年龄、性别、心功能分级、收缩压、舒张压、心率等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 对照组给予缬沙坦胶囊 （规格80 mg/粒，国药准字H20，40217，北京诺华制药有限公司）80 mg口服1次/d。研究组给予沙库巴曲缬沙坦片（规格 100 mg/片， 国药准字 J20190001，Novartis Pharma Schweiz AG）50 mg，2次/d起始， 血压耐受情况下加量至100 mg，2次/d。两组均常规给予血液透析及其他治疗，包括纠正贫血、限盐（＜3 g/d钠盐摄入）、限水等。治疗中定期评估干体重，限制性控制透析间隔期体重增长。两组患者治疗疗程均为3个月。

随访及观察指标：治疗3个月内每月随访1次，观察病情变化，记录血压、体重、活动耐力等，治疗前后行心脏超声、NT-proBNP及心功能分级测定。心脏彩超参数测定主要包括LVEDD（左心室舒张末期内径）、LVEF（左心室射血分数）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0进行数据处理，计量资料以（）表示，两组变量之间的比较采用t检验；计数资料采用频数或百分数表示，两组变量之间的比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组患者治疗总有效率为 70.00%（21/30）， 高于对照组 36.67%（11/30），差异有统计学意义（χ2=6.696，P＜0.05）。 见表 1。

表1 两组患者临床疗效对比

2.2 治疗前后血浆NT-proBNP水平比较 两组治疗前NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组治疗后NT-proBNP水平明显下降，与治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05），与对照组治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后NT-proBNP水平变化（pg/ml，）

表2 两组治疗前后NT-proBNP水平变化（pg/ml，）

注：与对照组治疗后相比，＊P＜0.05，与治疗前相比，#P＜0.001。

组别 n NT-proBNP P值治疗前 治疗后研究组 30 9810.60±1062.25 4950.53±1964.27＊# ＜0.001对照组 30 9610.10±1362.62 6205.90±2069.69# ＜0.001 P值 - 0.528 0.019

2.3 两组治疗前后心功能的比较 两组治疗前LVEDD、LVEF值比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。研究组治疗后LVEDD下降，LVEF升高，与治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05），与对照组治疗后相比，LVEDD值差异无统计学意义 （P＞0.05），而 LVEF 值差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

3 讨论

ESRD患者心血管患病率高，主要表现为冠状动脉疾病和心力衰竭，文献报道后者罹患率高达40%［1］，其与 ESRD 死亡密切相关［2］。 左心室肥厚是ESRD患者的主要心脏结构表现，组织学表现为心肌肥厚、心肌间质纤维化、心肌内小动脉增厚及毛细血管长度密度的减少［3-5］。左心室肥厚和心肌纤维化的高危因素包括RAAS激活、贫血、有效血容量增加、内瘘致回心血量增加、高血压、血管钙化等，其中RAAS系统的激活在其中扮演了重要的作用，血管紧张素Ⅱ和醛固酮可直接或间接因素导致心室肥厚、心肌纤维化及左心室偏心重构，且独立于心脏前后负荷之外［3，7，8］。心力衰竭发生时，心房、心室压力升高导致利钠肽大量分泌，而利钠肽具有抑制心室重构和心肌纤维化、抑制交感神经兴奋性、阻碍平滑肌细胞增殖、舒张血管、利钠利尿、抗炎抗纤维化和抗心肌肥厚等作用［9，10］。 脑啡肽酶是一种内切酶，可降解利钠肽、血管紧张素Ⅱ等［11］，抑制脑啡肽酶可提高利钠肽浓度，同时增加血管紧张素Ⅱ浓度，导致血管收缩、水钠潴留和心脏重构，因此需要同时拮抗脑啡肽酶和血管紧张素Ⅱ才能有效抑制心脏重构［12］。

表3 两组治疗前后LVEDD与LVEF比较（）

表3 两组治疗前后LVEDD与LVEF比较（）

注：LVEDD：与对照组治疗后相比，＊P＞0.05，与治疗前相比，#P＜0.001；LVEF：与对照组治疗后相比，※P＜0.05，与治疗前相比，&P＜0.05。

组别 n LVEDD（mm） P值 LVEF（%） P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 30 66.57±6.24 55.00±5.91＊# ＜0.001 43.60±5.14 47.43±5.76※& 0.009对照组 30 67.60±6.29 56.20±5.22# ＜0.001 44.97±6.90 48.27±8.76& 0.031 P值 - 0.525 0.408 - 0.388 0.030 -

CHF的治疗自20世纪90年代以来有了重大转变，从强心、利尿、扩血管转变为神经内分泌拮抗，从单一抑制过度激活阶段步入整体、多靶点调节，从旨在改善短期血流动力学状态转变为长期的心脏保护及逆转心脏重构，从改善症状转变为降低心力衰竭的病死率和住院率。研究表明，异常激活的神经内分泌系统参与心力衰竭的发生、发展，最终引起心脏重构。沙库巴曲是一种新型抗心衰药物，为脑啡肽酶抑制剂，其与缬沙坦联合可拮抗RAAS，降低交感神经的兴奋性及心肌耗氧，改善血流动力学，抑制心肌纤维化，抑制心室重构，有利于延缓心力衰竭的进展，降低急慢性心力衰竭的远期病死率［13］。 PARADIGM、PARAMOUNT 及TITRATION三大临床试验证实，沙库巴曲缬沙坦在射血分数保留的心力衰竭HFpEF、HFrEF均有降低NT-proBNP水平、显著改善心衰症状、降低心因性病死率及全因病死率风险，且患者的药物耐受性均较好［14-16］。 因此，指南推荐对于已使用 ACEI、β 受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂仍表现为症状性心力衰竭的患者，推荐加用沙库巴曲缬沙坦片［17］。

考虑药物临床终点及安全性等因素，沙库巴曲缬沙坦暂未行ESRD血液透析患者的相关临床研究。文献报道沙库巴曲缬沙坦用于eGFR15～60 ml/min·1.73m2高血压患者安全性及耐受性均较佳［18］。有个例报道，沙库巴曲缬沙坦用于ESRD维持性血液透析老年患者能改善心衰症状及降低NT-proBNP水平［19］。笔者将沙库巴曲缬沙坦用于治疗ESRD合并CHF的患者，结果显示研究组治疗总有效率为70.00%，高于缬沙坦对照组，提示沙库巴曲缬沙坦可改善患者的心功能，减轻临床症状，提高运动耐力。两组治疗后NT-proBNP水平均有下降，研究组治疗后NT-proBNP水平较对照组下降，提示ARB和ARIN均有改善ESRD及CHF患者心肌损伤的作用，且ARIN优于ARB。该研究发现，两组治疗后左心室容积有缩小，左心室射血分数有提高，提示两药降低NT-proBNP同时，还伴随有心脏结构和心脏功能的改善。进一步对比两组治疗后LVEF值，发现研究组下降更明显，而LVEDD值差异无统计学意义，提示经过3个月的药物治疗后，沙库巴曲缬沙坦对比缬沙坦在左心功能改善方面有优势，而在左心室容积上改善并不优于缬沙坦，可能与逆转心脏重构是长期缓慢进程，该研究设计观察期较短相关。

该项研究样本量较小，且对透析病程、基础疾病、沙库巴曲缬沙坦最终滴定剂量及透析干体重评估未做到严格一致标准，未对临床终点事件即病死率等进行进一步分析研究，需要更严格合理的大样本研究进一步评估。