国医大师吕仁和传承团队治疗糖尿病用药经验研究

2020-11-19车彪邵凡王世东吕仁和赵进喜肖永华李潇然姜淼李娜陈小愚

中国中医药信息杂志 2020年11期

车彪，邵凡，王世东，吕仁和，赵进喜，肖永华，李潇然，姜淼，李娜，陈小愚

车彪1，邵凡2，王世东1，吕仁和1，赵进喜1，肖永华1，李潇然1，姜淼3，李娜1，陈小愚1

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.生命奇点科技有限公司，北京 100089；3.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700

对吕仁和教授及其传承团队治疗糖尿病病案进行数据挖掘，分析吕仁和教授及其传承团队治疗糖尿病的用药经验。收集2018年5月－2019年5月北京中医药大学东直门医院国医大师吕仁和教授及其传承团队成员赵进喜教授、王世东教授门诊糖尿病患者病案，建立医案数据库。运用频数统计、关联规则对3位专家治疗糖尿病的用药经验进行分析。分别纳入吕仁和、赵进喜、王世东糖尿病门诊首诊处方206、200、121份，通过处方分析，得出3位专家治疗糖尿病的高频中药及其功效分类和药物配伍。基于对糖尿病“热伤气阴”“血气逆留”病机的共识，传承团队主要治法一致，用药相似并各有特色。其中吕仁和以补虚、清热、活血为基本治法，善用丹参、牡丹皮、赤芍组合，赵进喜注重益气、活血、养阴，王世东注重益气、活血、理气、解郁。

糖尿病；用药经验；吕仁和；传承团队；数据挖掘

糖尿病是因体内胰岛素分泌绝对缺乏和/或相对不足而引起的一种以高血糖为主要表现的代谢性疾病。根据最新的糖尿病流行病学调查显示，我国20～70岁糖尿病患者人数为1亿2千万人，患病率达12.8%[1]。糖尿病严重威胁人类的生命健康，增加社会经济负担[2]。研究显示，中医药在改善糖尿病症状、延缓并发症等方面疗效显著[3-5]，并逐渐形成独特的学术体系。

吕仁和教授是国医大师、首都国医名师和全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，师从施今墨、秦伯未、祝谌予等中医名家；传承人赵进喜教授为博士生导师，北京中医药大学东直门医院内科教研室主任；王世东教授师从吕仁和教授、赵进喜教授，为第四批全国中医临床优秀人才。3位专家学术相承，在糖尿病诊治方面积累了较为丰富的经验。近年来，国内外学者应用数据挖掘技术在中医用药经验研究方面进行了有益探索[6-9]。本研究通过对3位专家的医案进行整理与挖掘，对比各自特色，凝练共性规律，探索吕仁和教授传承团队诊治糖尿病临床组方原则及用药特色。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年5月－2019年5月北京中医药大学东直门医院吕仁和、赵进喜、王世东门诊糖尿病患者病案。

1.2 诊断标准

参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[10]糖尿病诊断标准：典型糖尿病症状（多饮、多尿、多食、不明原因的体质量下降）及随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，无典型糖尿病症状者改日复查确认。

1.3 纳入标准

①符合上述糖尿病诊断标准并明确诊断为糖尿病；②专家亲自开具处方，并有专家签名；③多次复诊患者，只纳入首诊处方。

1.4 排除标准

①病案基本信息、症状、处方记录不完整；②转抄其他医生处方或非患者本人就诊；③有恶性高血压、心肌梗死、脑血管意外、糖尿病酮症酸中毒等危急重症病史；④充血性心力衰竭Ⅲ～Ⅳ级；⑤合并癌症、结核、肝炎等慢性疾病。

1.5 医案信息规范化

采用Excel 2016录入医案数据，2人分别单独录入，录入完成后2人进行数据审查，以保证数据的准确性和真实性。参考《中华人民共和国药典》[11]及《中药学》[12]进行中药标准化处理，如“赤白芍”改为“赤芍”“白芍”等。中药功效分类参考《中药学》[12]分为补虚药、清热药、活血化瘀药等21类，如将赤芍、牡丹皮归为清热类，白术、仙鹤草归为补虚类等。

1.6 数据分析

采用Excel2016软件对药物进行频次统计，按频次由高到低排序，累计频率＜80%的中药为高频中药，并对其进行功效分析。应用R3.6.1软件对高频中药进行关联规则分析[13]，筛选有临床意义的高频药物配伍。

2 结果

2.1 高频中药频数分析

共纳入吕仁和教授首诊处方206份，涉及中药149味，总频次2137次，处方平均药味数10.4味，高频中药共38味。纳入赵进喜教授首诊处方200份，涉及中药201味，总频次4116次，处方平均药味数20.6味，高频中药共51味。纳入王世东教授首诊处方121份，涉及中药180味，总频次1968次，处方平均药味数16.3味，高频中药共56味。处方前10位的中药见表1～表3。

表1 吕仁和治疗糖尿病处方高频中药（前10位）

序号药名频次频率/% 序号药名频次频率/% 1丹参1808.42 6川芎793.70 2赤芍1336.22 7栀子683.18 3牡丹皮1316.13 8黄芪542.53 4猪苓1034.82 9枳实542.53 5太子参 954.45 10茵陈522.43

表2 赵进喜治疗糖尿病处方高频中药（前10位）

序号药名频次频率/% 序号药名频次频率/% 1丹参1603.89 6当归1002.43 2黄芩1363.30 7茯苓1002.43 3白芍1283.11 8土茯苓 942.28 4黄芪1273.09 9鬼箭羽 932.26 5陈皮1052.55 10川芎 892.16

表3 王世东治疗糖尿病处方高频中药（前10位）

序号药名频次频率/% 序号药名频次频率/% 1黄芪964.88 6郁金572.90 2丹参783.96 7当归542.74 3柴胡773.91 8夏枯草512.59 4生地黄593.00 9枳壳452.29 5赤芍572.90 10茯苓422.13

2.2 高频中药功效分析

对高频中药进行功效分析，3位教授用药频次前6位功效分类均为补虚药、清热药、活血化瘀药、利水渗湿药、理气药、解表药。见图1、表4～表6。

2.3 高频中药配伍分析

应用R3.6.1软件Apriori算法，设定最小支持度阈值10，最小置信度阈值60，提升度＞1，药物项集内项目数为2，对高频中药用药配伍规律进行分析。吕仁和常用牡丹皮-赤芍、丹参-牡丹皮等配伍，赵进喜常用黄芪-当归、白芍-赤芍等配伍，王世东常用当归-黄芪、柴胡-赤芍等配伍。排名靠前的药物组合中，当归-黄芪为3位专家处方中的共有药物组合，柴胡-黄芩、葛根-丹参为赵进喜、王世东处方中的共有药物组合。3位专家高频药物配伍分析见表7～表9。

图1 吕仁和传承团队治疗糖尿病处方中药功效类别雷达图

表4 吕仁和治疗糖尿病处方高频中药功效类别分析

功效分类药名频次频率/% 补虚类太子参、黄芪、当归、枸杞子、红景天、白芍、女贞子、续断、龟甲、鹿角42219.75 活血化瘀类丹参、川芎、川牛膝、泽兰、水红花子、鬼箭羽40318.86 清热类赤芍、牡丹皮、栀子、黄连、黄芩38017.78 利水渗湿类猪苓、茵陈、茯苓205 9.59 理气类枳实、佛手、香橼、木香、香附152 7.11 解表类菊花、紫苏叶、葛根 52 2.43

表5 赵进喜治疗糖尿病处方高频中药功效类别分析

功效分类药名频次频率/% 清热类黄芩、土茯苓、赤芍、黄连、夏枯草、地骨皮、生地黄、知母、白花蛇舌草65015.79 活血化瘀类丹参、鬼箭羽、川芎、穿山甲、姜黄、鸡血藤58014.09 补虚类白芍、黄芪、当归、白术、续断56213.65 解表类葛根、柴胡、牛蒡子、蝉蜕、桑叶、菊花、紫苏叶、防风43010.45 利水渗湿类茯苓、萆薢、石韦、薏苡仁、猪苓、金钱草334 8.11 理气类陈皮、荔枝核、枳壳、香附233 5.66

表6 王世东治疗糖尿病处方高频中药功效类别分析

功效分类药名频次频率/% 补虚类黄芪、当归、山药、白术、太子参、鳖甲、杜仲、枸杞子、黄精35217.89 清热类生地黄、赤芍、夏枯草、牡丹皮、黄芩、黄连、决明子、土茯苓28014.23 活血化瘀类丹参、郁金、川牛膝、川芎、鬼箭羽、延胡索、鸡血藤、泽兰25312.86 解表类柴胡、葛根、桑叶、桂枝、菊花、防风、升麻22711.53 利水渗湿类茯苓、萆薢、薏苡仁、泽泻、茵陈114 5.79 理气类枳壳、川楝子、枳实、陈皮 89 4.52

表7 吕仁和治疗糖尿病处方高频药物配伍分析（前12位）

序号前项后项支持度/%置信度/%提升度序号前项后项支持度/%置信度/%提升度 1牡丹皮赤芍61.4595.241.48 7茯苓猪苓23.7489.471.87 2丹参牡丹皮60.0669.351.07 8黄芪当归23.1888.303.47 3丹参赤芍59.7869.031.07 9佛手香橼14.2591.076.39 4川芎丹参33.8093.081.07 10红景天灵芝10.8986.675.54 5太子参赤芍32.9669.821.09 11续断狗脊10.6182.617.58 6栀子茵陈24.0268.252.69 12川牛膝狗脊10.3480.432.59

表8 赵进喜治疗糖尿病处方高频药物配伍分析（前15位）

序号前项后项支持度/%置信度/%提升度 1黄芪当归45.4272.471.44 2白芍赤芍44.3768.851.54 3葛根丹参40.8596.671.23 4黄芪川芎40.1464.041.43 5土茯苓萆薢35.2181.302.24 6柴胡黄芩32.3984.401.36 7甘草赤芍31.6960.001.34 8地骨皮荔枝核30.6386.142.27 9陈皮茯苓30.6366.411.49 10陈皮清半夏29.0893.282.02 11荔枝核仙鹤草29.2391.212.40 12鬼箭羽牛蒡子27.8262.201.82 13仙鹤草地骨皮27.1184.622.38 14续断桑寄生26.00100.003.89 15清半夏茯苓24.5464.931.45

表9 王世东治疗糖尿病处方高频药物配伍分析（前15位）

序号前项后项支持度/%置信度/%提升度 1当归黄芪45.45100.001.28 2柴胡赤芍41.6363.971.42 3枳壳柴胡35.8996.151.48 4郁金石菖蒲34.4569.902.03 5黄芩柴胡32.0697.101.49 6葛根丹参29.1981.331.26 7枳壳赤芍26.3270.511.57 8太子参黄芪24.8886.671.11 9山药生地黄24.8891.231.97 10牡丹皮黄芪23.4490.741.16 11桑叶夏枯草22.0177.972.06 12酸枣仁石菖蒲20.5781.132.36 13仙鹤草黄芪17.7097.371.25 14郁金远志17.22100.002.03 15延胡索川楝子13.8890.636.11

3 讨论

3.1 吕仁和教授用药特点

通过对高频中药及其功效分类和药物配伍进行分析，得出吕仁和教授用药特点。①用药谨守病机：《灵枢•五变》有“五脏皆柔弱者，善病消瘅……怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆留，髋皮充肌，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅”，这与糖尿病及糖尿病并发症的演变过程存在相似之处。吕仁和教授认为，“热伤气阴”“血气逆留”为糖尿病及其并发症的重要病机[14]，故用药以补虚、清热、活血化瘀类多见。②传承活血化瘀经验：祝谌予先生创立活血化瘀法治疗糖尿病[15]，吕仁和教授传承祝谌予先生活血化瘀经验，认为糖尿病存在“血脉不行，转而为热”，瘀热相结，故应予活血、清热、凉血，临床常用丹参、牡丹皮、赤芍等[14]，本研究显示，丹参、牡丹皮、赤芍配伍置信度较高，与实际应用相符。丹参、牡丹皮、赤芍三药均能清热、凉血、活血，联合配伍，协同增效，使热降、瘀散、血行。③用药精简：吕仁和教授处方平均药味数为10.4味，提示吕仁和教授用药配伍精简、简而不凡、药少而精。

3.2 传承团队用药特点

吕仁和、赵进喜、王世东3位专家学术相承，对糖尿病病机、治法的认识及用药特点存在明显一致性。根据高频药物功效分析结果可看出，3位专家诊治糖尿病用药多集中在补虚药、清热药、活血化瘀药等，与糖尿病“热伤气阴”“血气逆留”病机一致，提示吕仁和传承团队治疗糖尿病以补虚、清热、活血为基本治法。3位专家处方前10位高频中药均可见黄芪、丹参，黄芪补气，丹参清热、活血，与糖尿病病机相应。黄芪与当归配伍置信度较高，两药相合，使气旺血生，阳生阴长，对糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等属于气虚血瘀者尤为适合。丹参性凉，活血而不助热，对糖尿病属瘀热相结者尤为适合。现代药理学研究表明，丹参具有改善微循环、扩血管、降脂等多种药理作用，且对心、脑、肝、肾有保护作用[16]。赵进喜、王世东教授处方中丹参与葛根配伍置信度较高，为祝谌予先生所创降糖对药方中的活血对药。丹参与葛根均有活血作用，葛根尚能生津，丹参兼能清热，两者同用，适用于糖尿病津亏燥热证。现代药理学研究表明，葛根素联合丹参酮ⅡA能减轻糖尿病大鼠血管病变，且其配伍使用效果优于单药[17]。柴胡、黄芩配伍在赵进喜、王世东处方中出现频率较高。柴胡、黄芩为小柴胡汤、大柴胡汤核心配伍，可广泛应用于外感热病或内伤杂病存在郁热者。赵进喜教授常针对不同疾病调整柴胡、黄芩比例，如外感热病柴胡与黄芩比例常为8∶3，内伤杂病常为4∶3。

因医家病机认识、用药习惯及门诊病种等因素差异，3位专家在药物具体应用上又有所不同。赵进喜教授处方黄芪-当归、白芍-赤芍、葛根-丹参在关联规则分析中置信度较高，提示其治疗糖尿病注重益气、活血、养阴。赤芍、白芍在赵进喜教授处方中出现频率较高，且常配伍甘草，取《伤寒论》中芍药甘草汤之意。方中白芍养血敛阴、柔肝止痛，赤芍凉血活血、破结止痛，甘草健脾益气、解痉止痛，可治疗气血不荣、血脉不通、筋脉拘挛导致的各种疼痛，对糖尿病症见腰酸背痛、腿抽筋者尤为适宜，且三药配伍活血散结、清热凉血、益气养阴，与糖尿病病机相符。

王世东教授处方中，当归-黄芪、柴胡-赤芍、枳壳-柴胡、郁金-石菖蒲在关联规则分析中置信度较高，提示益气、活血、理气、解郁为其治疗糖尿病的重要治法。柴胡-赤芍、枳壳-柴胡为《伤寒论》四逆散经典配伍，王世东教授传承吕仁和、赵进喜教授经验[18-19]，常取四逆散调和肝脾，疏利气机，并常赤芍、白芍、枳实、枳壳同用。方中柴胡疏肝理气，赤芍、白芍同用柔肝养肝、凉血活血，枳壳、枳实同用通利三焦郁滞之气。研究表明，四逆散可改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗，其作用机制可能与下调11β-羟基类固醇脱氢酶1、谷胱甘肽还原酶蛋白的表达有关[20]。郁金可活血止痛、行气解郁、清热降火，药性偏寒，无助热伤阴、破血伤气之弊，对糖尿病气机阻滞、血运不畅、络脉瘀阻者尤为适合。此外，郁金还有清心、宁神、醒神的作用，王世东教授常配伍石菖蒲、酸枣仁、远志，加强宁神、醒神之功。

本研究中，糖尿病肾病在门诊病案中所占比例为吕仁和教授79.13%（163份），赵进喜教授47.50%（95份），王世东教授20.66%（25份），由于吕仁和教授门诊患者中糖尿病肾病比例高，故其处方利水渗湿药物占比亦高。

3.3 展望

本研究仅纳入3位教授首诊病案，首诊数据与所对应患者的基本病机一致，能较好体现专家对病机的认识和用药经验，但未纳入复诊病案。复诊记录可更好地评价疗效、显示专家的基本方药，具有重要研究价值。今后可建立吕仁和国医大师传承团队全诊次医案数据库，并设计更加完善的统计方法，以探究不同专家用药方法差异。由于中药功效分类尚无数据处理统一标准，故本研究暂参考《中药学》对中药进行功效分类研究，结果发现解表药应用频率较高，但柴胡、葛根等并非完全取疏散表邪之义，此研究不足待后期中药功效分类统一标准制定后进一步完善。本研究门诊病案中糖尿病肾病患者占比较高，故结果可能向糖尿病肾病方向偏倚。

致谢：本研究在医案采集过程中得到石晓琪、高梦蕉、王辰光、黄小强、刘轶凡、王宣权、刘红梅、史银春、唐诚、李状、赵博旭、薛泰骑等同学的大力支持，特此致谢。

[1] LI Y, TENG D, SHI X, et al. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association：national cross sectional study[J]. BMJ, 2020,369：m997.

[2] BARCELO A, ARREDONDO A, GORDILLO-TOBAR A, et al. The cost of diabetes in Latin America and the Caribbean in 2015：evidence for decision and policy makers[J]. J Glob Health,2017,7(2)：020410.

[3] 黄曙文,刘素嬛,杨叔禹.中药治疗糖尿病视网膜病变疗效Meta分析[J].中医药临床杂志,2018,30(1)：77-82.

[4] 田会萍,任乐,姚鸿萍,等.中医“益气养阴”法辅助治疗2型糖尿病的Meta分析[J].世界中医药,2019,14(5)：1192-1197.

[5] 丁大飞,郑曙琴.葛根芩连汤治疗2型糖尿病Meta分析[J].河南中医, 2019,39(7)：1009-1015.

[6] 陈心恬,高静东.基于数据挖掘技术及医案分析的叶天士治噎膈用药规律研究[J].国际中医中药杂志,2020,42(5)：481-485.

[7] 李夏,李敬华,王凤云,等.基于数据挖掘的唐旭东治疗功能性消化不良用药规律研究[J].中国中医药信息杂志,2020,27(3)：94-98.

[8] 常佳婧,王晞星,何院生,等.名医治疗肺癌气阴两虚兼痰瘀毒结证用药规律数据挖掘研究[J].中国中医药信息杂志,2020,27(7)：120-124.

[9] 高坤,夏平,谢佳东,等.余承惠运用益肾清利活血法治疗慢性肾脏病用药规律研究[J].中国中医药信息杂志,2019,26(6)：106-110.

[10] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中国实用内科杂志,2018,38(4)：292-344.

[11] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社,2015：1-6.

[12] 钟赣生.中药学[M].10版.北京：中国中医药出版社,2016：54-55.

[13] 刘静颐,朱桂玲.R语言在关联规则算法(Apriori)中的实现[J].科学中国人,2016(23)：45.

[14] 赵进喜,肖永华.吕仁和临床经验集[M].北京：人民军医出版社, 2009：41-45.

[15] 祝肇刚,祝镕,祝勇,等.祝谌予临床经验辑要[M].北京：中国医药科技出版社,2003：143.

[16] 马莹慧,王艺璇,刘雪,等.丹参药理活性研究进展[J].吉林医药学院学报,2019,40(6)：440-442.

[17] 杨雪,周飞,杨炀,等.葛根素联合丹参酮ⅡA对糖尿病血管病变大鼠t-PA,PAI-1及氧化应激的影响[J].中国实验方剂学杂志,2019,25(19)：46-54.

[18] 张海啸,李靖,周国民,等.吕仁和教授运用四逆散治疗内科杂病经验[J].世界中医药,2014,9(12)：1630-1632.

[19] 张耀夫,赵进喜.赵进喜应用四逆散临床经验[J].北京中医药,2019, 38(8)：777-779.

[20] 梁绍满,邓小敏.四逆散对2型糖尿病大鼠血糖、11βHSD1及GR的影响[J].光明中医,2016,31(19)：2799-2802,2803.

Study on Medication Experience of National TCM Master Lü Renhe Inheritance Team in the Treatment of Diabetes Mellitus

CHE Biao1, SHAO Fan2, WANG Shidong1, LYU Renhe1, ZHAO Jinxi1, XIAO Yonghua1,LI Xiaoran1, JIANG Miao3, LI Na1, CHEN Xiaoyu1

To conduct data mining for the medical records of Professor Lü Renhe and his inheritance team in the treatment of diabetes; To analyze the medication experience of Professor Lü Renhe and his inheritance team in the treatment of diabetes.The medical records of Professor Lü Renhe, the national TCM master in Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine and his inheritance team members, namely Professor Zhao Jinxi and Professor Wang Shidong, from May 2018 to May 2019 were collected, and the medical record database was set up. The medication experience of the three professors in the treatment of diabetes was studied by using the methods of frequency statistics and association rules.Totally 206 cases, 200 cases and 121 cases of diabetes first treated by Professor Lü Renhe, Zhao Jinxi and Wang Shidong were included. Through the analysis of prescriptions, the high frequency Chinese materia medica used by three experts in the treatment of diabetes and the function classification and medicine compatibility were obtained.Based on the consensus on the pathogenesis of “heat injury qi and yin” and “reverse and retard blood and qi” in diabetes, the inheritance team's main treatment method is the same, and the medication is similar and has its own characteristics. Professor Lü Renhe has basic methods of tonicity, clearing heat and activating blood circulation, and makes good use of the combination of Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma, Moutan Cortex, and Paeoniae Radix Rubra. Professor Zhao Jinxi focuses on benefiting qi, activating blood and nourishing yin. Professor Wang Shidong focuses on benefiting qi, promoting blood circulation, regulating qi and relieving depression.

diabetes; medication experience; Lü Renhe; inheritance team; data mining