沙库巴曲缬沙坦钠片治疗射血分数降低心衰的效果及安全性

陈啸峰

【摘要】 目的：评价沙库巴曲缬沙坦钠片治疗射血分数降低心衰（HFrEF）的效果及安全性。方法：选择2019年1-6月本院收治的59例HFrEF患者，随机分为试验组（n=30）和对照组（n=29），试验组使用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗，对照组采用传统药物血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗，两组患者均接受心衰规范化治疗，3个月后测量两组血浆BNP、左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短分数（LVFS）、6 min步行距离（6MWD）、血肌酐、电解质及血压的变化。结果：与同组治疗前基线水平比较，两组治疗后BNP、收缩压及血肌酐显著降低（P<0.05），而LVEF、LVFS、6MWD显著升高（P<0.05）;與对照组比较，试验组治疗后LVEF、LVFS、6MWD显著高（P<0.05），BNP显著低（P<0.05），两组收缩压、舒张压、血肌酐、血钾、血钠水平均无显著性变化（P>0.05）。试验组和对照组均未观察到血管神经性水肿、高钾血症、低血压等不良反应。结论：沙库巴曲缬沙坦钠片能明显改善HFrEF患者心功能，提高运动耐量，安全性高，具有很好的应用前景。

【关键词】 沙库巴曲缬沙坦钠片 射血分数降低心衰 脑啡肽酶抑制剂

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.24.011 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）24-00-03

[Abstract] Objective： To observe the efficacy and safety of Sacubitril Valsartan Sodium Tablets in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction （HFrEF）. Method： A total of 59 patients of HFrEF from January to June 2019 were randomly divided into the experimental group （n=30） and the control group （n=29）， the experimental group was treated with Sacubitril Valsartan Sodium Tablets， while the control group was treated with Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI） or Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker （ARB）， and two groups of patients received normalized standard of heart failure therapy. After 3 months of treatment， and plasma BNP， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventriculars hortening fraction （LVFS）， 6 min walking distance （6MWD）， renal function， electrolyte and blood pressure change were measured. Result： Compared with the baseline level before treatment in the same group， the level of BNP， systolic blood pressure and serum creatinine in two groups were significantly reduced after treatment （P<0.05）， while the level of LVEF， LVFS and 6MWD were significantly increased （P<0.05）. Compared with the control group， the level of BNP was significantly reduced after treatment in the experimental group （P<0.05）， the level of LVEF， LVFS and 6MWD were significantly increased （P<0.05）， and there were no significant changes in the levels of systolic blood pressure， diastolic blood pressure， serum creatinine， serum potassium and serum sodium （P>0.05）. No adverse reactions such as hyperkalemia and hypotension were observed in two groups. Conclusion： Sacubitril Valsartan Sodium Tablets is effective and safe in improving the activity tolerance and cardiac function of HFrEF patients， having a good application prospect.

[Key words] Sacubitril Valsartan Sodium Tablets Heart failure with reduced ejection fraction Enkephalinase inhibitors

First-authors address： The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Quanzhou 362000， China

目前公认，神经内分泌系统过度激活导致的心肌重构是射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）发生发展的根本原因[1]。近年来，由于神经内分泌阻滞剂的规范应用，使HFrEF患者的预后获得显著改善，但其死亡率和再住院率仍较高，5年生存率仍较低[2]。新型心力衰竭治疗药物沙库巴曲缬沙坦钠片（ARNI），具有双重药理作用机制，能同时抑制脑啡肽酶和血管紧张素Ⅱ受体，降低心血管死亡和住院的風险，根据PARADIGM-HF研究，沙库巴曲缬沙坦钠片对CHD患者的治疗效果明显优于常规药物，但对于我国患者的临床研究较少，仍需进一步评估疗效及安全性[3-5]。本研究旨在观察沙库巴曲缬沙坦钠片对HFrEF的疗效及安全性，为HFrEF患者提供一种新的治疗选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1-6月在本院心内科住院的59例HFrEF患者。纳入标准：（1）参照指南文献[6]，符合HFrEF诊断标准，即存在症状或体征，左室射血分数（LVEF）<40%;（2）NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：（1）收缩压低于90 mm Hg或服药后出现症状性低血压;（2）既往ACEI或ARB过敏史，血管神经性水肿病史;（3）双侧肾动脉严重狭窄;（4）妊娠妇女;（5）重度肝损害（Child-Pugh分级C级）;（6）肾功能不全：eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）或血钾>5.5 mmol/L[5]。高血压性心脏病12例，原发性扩张型心肌病17例，缺血性心肌病26例，酒精性心肌病4例。按随机法分为试验组（n=30）与对照组（n=29），试验组男21例，女9例，平均年龄（60.20±11.38）岁，体质指数（23.75±2.58）kg/m2;对照组男18例，女11例，平均年龄（58.45±10.80）岁，体质指数（24.53±2.28）kg/m2，两组上述基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准后开展，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均接受心衰标准规范化治疗，包括利尿、β受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂等治疗[6]，对照组予以ACEI或ARB治疗，小剂量开始，逐渐滴定到目标剂量，而试验组予以沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥，北京诺华制药有限公司，国药准字J20190001），起始剂量为50 mg，2次/d，2～4周剂量滴定至个人的靶剂量或最大耐受剂量（收缩压不低于90 mm Hg），靶剂量平均剂量为126.35 mg/d。随访观察时间为3个月。

1.3 观察指标及评价标准

测量两组血BNP、6 min步行距离（6 min walking distance，6MWD）、左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短分数（LVFS）、收缩压、舒张压、血肌酐、血钠、血钾的变化，评价沙库巴曲缬沙坦钠片的疗效及药物安全性。

评价标准：（1）实验室检查：血肌酐及电解质采用Hitachi 7180生化分析仪检测;BNP采用酶联免疫吸附法检测。（2）心脏彩色多普勒检查：本研究采用美国GE-ViVid-E9心脏彩色多普勒诊断仪测量LVEF、LVFS。（3）6 min步行试验：具体试验方法参照文献[7]进行，试验在长度40 m的直走廊里进行，让患者沿设置的直行走廊来回行走，嘱其尽最大可能行走，持续6 min后停止走路，测量步行最远距离。在测定过程中出现头晕、呼吸困难、心绞痛等不良反应，应当立即停止试验。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以率（%）表示，用字2检验，计量资料以（x±s）表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后BNP、LVEF、LVFS、6MWD比较

与同组治疗前水平比较，两组治疗后BNP显著降低（P<0.05），LVEF、LVFS、6MWD显著升高（P<0.05）;与对照组比较，试验组治疗后BNP显著低（P<0.05），LVEF、LVFS、6MWD显著高（P<0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后血压、肾功及电解质比较

与同组治疗前水平比较，两组治疗后收缩压和血肌酐显著降低（P<0.05），舒张压、血钾、血钠差异均无统计学意义（P>0.05）;试验组治疗后收缩压、舒张压、血肌酐、血钾、血钠与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组患者用药安全性比较

虽然两组治疗后收缩压明显下降，但治疗过程中未观察到明显症状性低血压，亦无出现血管神经性水肿、高钾血症及肾功能明显恶化的不良反应。

3 讨论

HFrEF的高患病率、高死亡率给社会带来极大的负担[2]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）过度激活引起的心室重构是HFrEF的主要病理生理机制，因此，抑制RAAS的过度激活成为治疗HFrEF的关键[1]。常用的RAAS抑制剂包括ACEI和ARB，是指南推荐治疗HFrEF的基石药物[6-8]。尽管如此，HFrEF患者的5年生存率仍不高，因此，开发新的药物治疗仍有重大的临床价值。沙库巴曲缬沙坦钠片是由沙库巴曲和缬沙坦以1∶1的比例构成，前者为脑啡肽酶抑制剂，通过减少利钠肽的降解，使循环及心肌局部中的利钠肽水平升高，进而抑制心肌肥厚，改善心室重构，后者抑制RAAS的过度激活[3，9-11]。根据PARADIGM-HF研究结果，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠片进一步降低心血管死亡风险或心力衰竭住院风险[5]。国内王世红等[12]报道，沙库巴曲缬沙坦钠片在改善难治性心衰患者的活动耐量及心脏功能的效果好，安全性高。中国国家食品药品监督管理总局于2017年批准沙库巴曲缬沙坦钠片在我国上市，用于HFrEF患者的治疗[13]。因此，对于沙库巴曲缬沙坦钠片的疗效及安全性，有必要进行深入研究。

本研究以HFrEF患者作为研究对象，试验组予以沙库巴曲缬沙坦钠片治疗，对照组采用传统的ACEI或ARB治疗，治疗3个月后，试验组在LVEF、LVFS、6MWD的改善程度优于对照组，这表明沙库巴曲缬沙坦钠片在改善HFrEF患者的心功能和提高运动耐量方面疗效更佳，这与既往研究结论基本一致[14-16]，为HFrEF患者提供了一种新的治疗选择。此外，研究过程中发现对照组和试验组治疗后，血肌酐较前明显下降，可能与心衰好转后，肾灌注改善有关。本研究的劣势在于小样本单中心的病例对照研究，随访时间较短，缺少硬终点指标，结论仍需今后扩大样本量、延长观察时间及增加硬终点指标来进一步论证。

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（收稿日期：2020-07-13） （本文编辑：何玉勤）