鼻咽癌同步推量同步放化疗与常规分割后缩野同步放化疗的疗效及毒性反应对比分析

卢江岳 张建鑫 葛晓峰

鼻咽癌是指原发于鼻咽腔上皮组织的恶性肿瘤，世界上80%的鼻咽癌患者发生在我国华南地区，而我国北方地区较少见，具有地区聚集性、种族易感性、家族高发倾向、人群易感现象[1]。鼻咽癌肿瘤生长位置隐蔽，早期可没有任何特异性症状及体征导致病人起初疏忽、医生误诊，确诊时大多数已为中晚期[2]。因鼻咽癌解剖和生物学行为的特殊性，且对放疗高度敏感，放疗成为无远处转移鼻咽癌首选的根治方法[3]。

适形调强放射治疗(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)技术因为具有能调控射野内射线束流强度，同时可以给予不同靶区不同剂量，同时降低周围正常组织、器官的受量，从而实现同步推量[4-5]。目前临床上常用同步推量和常规分割后缩野两种鼻咽癌放疗方式，本研究对比分析两种方式联合化疗的治疗效果和急性、远期放疗毒性反应。

1 材料与方法

1.1 病人选择

选择2007年1月—2008年12月于哈尔滨医科大学附属肿瘤医院放疗科接受鼻咽癌首程调强同步放化疗的患者共90例为入组研究对象，其中同步推量组45例，常规分割后缩野组45例。同步推量组男性32例，女性13例，中位年龄53岁(20～68岁)，Ⅱ期13例，Ⅲ期19例，ⅣA期13例；常规分割后缩野组男性34例，女性11例，中位年龄52岁(25～65岁)，Ⅱ期15例，Ⅲ期21例，ⅣA期9例。收集所有患者的基本资料，包括姓名、年龄、性别、影像学检查、病理学检查、死亡原因等相关信息。入组标准：(1)均经过活组织病理确诊为鼻咽癌；(2)均有详细的治疗前检查资料(鼻咽镜、CT、MRI、PET-CT、骨扫描、血化验结果等)；(3)KPS评分大于70(70分生活能自理，但不能维持正常生活和工作)；(4)均无远处转移；(5)均进行调强放射治疗和同步化疗加辅助化疗；(6)均做增强CT模拟定位。排除标准：(1)非首程接受治疗的鼻咽癌患者；(2)合并其他严重基础疾病；(3)有放疗、化疗禁忌症；(4)患者依从性较差；(5)患者失联、数据收集不全。本研究获得医院伦理委员会批准，患者知情并签订知情同意书。

1.2 体位固定及扫描范围

均采用头颈肩膜具固定，仰卧位C枕，荷兰飞利浦公司16排大孔径螺旋CT模拟定位机、美国EZEM高压注射器注射碘帕醇80～100 mL，注射流速为1.8～2.5 mL/s，注射后45～55 s开始扫描，扫描范围从头顶至锁骨下2 cm，层厚5 mm。完成扫描后，图像资料传输到治疗计划系统进行靶区和危及器官的勾画、计划设计。

1.3 放射治疗

1.3.1 同步推量调强放疗 GTVnx为影像学检查、鼻咽镜检查、临床查体所见的鼻咽部原发肿瘤区域；GTVnd为影像学检查和临床查体所及的阳性淋巴结(最小直径不小于1 cm)或成簇的小淋巴结；CTV1为高危临床靶区；CTV2为低危临床靶区即预防照射区。CTV1将GTV、GTVnd、颈部高危淋巴结引流区都考虑在内，包括整个鼻咽腔、咽旁间隙、鼻腔后1/3、蝶窦、上颌窦后1/3、斜坡、颅底、翼腭窝、破裂孔、卵圆孔、咽后淋巴结，Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa淋巴结引流区域等。CTV2包括环状软骨以下未出现淋巴结转移的区域。PGTV、PTV1、PTV2考虑摆位误差分别为GTV、CTV1、CTV2外放5 mm。靶区剂量设计：PGTV分次剂量2.12 Gy，69.96 Gy/33次(BED=84.79 Gy)；PTV1分次剂量1.80 Gy，59.4 Gy/33次(BED=70 Gy)；PTV2分次剂量1.64 Gy，54.12 Gy/33次(BED=63 Gy)。每周连续照射5次。

1.3.2 常规分割后缩野调强放疗 GTV、CTV1、CTV2靶区设计同前。常规分割照射25次后重新定位复位，修改计划，不照射CTV2，继续照射修改后的原发肿瘤病灶、颈部转移淋巴结以及高危淋巴结引流区域5次，然后再次修改靶区，不再照射CTV1，仅继续照射修改后的鼻咽原发肿瘤灶和转移淋巴结5次。PTV一般情况下为CTV外扩5 mm，特殊位置特殊情况适当缩小外扩范围(如病灶靠近脑干外扩范围适当缩小)，共照射35次，分次剂量2 Gy，病灶区总量达70 Gy。

1.4 危及器官

根据RTOG 0615，危及器官的限制剂量为：脑干最高剂量<54 Gy，PRV的V60<1%；脊髓最高剂量<45 Gy，PRV的V50<1%；垂体最高剂量<50 Gy；颞叶最高剂量<60 Gy，D1cc<65 Gy；晶状体最高剂量<12 Gy；视神经/视交叉最高剂量<50 Gy；眼球最高剂量<50 Gy；颞颌关节/下颌骨最高剂量<70 Gy，D1cc<65 Gy；腮腺平均剂量<26 Gy，至少单侧V30<50%；甲状腺<45 Gy。

1.5 计划制定、评估和实施

图像经网络传送到Eclipse计划系统，物理师采用6MV X线、IMRT技术，制定、优化放疗计划，临床医生评估治疗靶区和危及器官。至少95%的等剂量曲线要覆盖PTV，大于110%的处方剂量体积要小于20%，PTV之外的位置不能有大于110%的处方剂量。将符合要求的计划传送到放疗技术组，由放疗技师执行，医生、技师共同参加摆位，CBCT扫描验证获得的图像和计划靶区匹配成功后采用瓦里安加速器进行照射。

1.6 化疗方法

均采用多西他赛75 mg/m2联合顺铂75 mg/m2方案，于放疗第1周、第4周进行同步化疗，放疗结束后继续原方案进行辅助化疗2周期。

1.7 疗效评价

治疗全部结束时进行鼻咽、颈部增强CT检查或核磁检查，临床疗效采用RECIST1.1版标准进行评价[3]：完全缓解(Complete remission，CR)、部分缓解(Partial remission，PR)、稳定(Stable disease，SD)、疾病进展(Disease progression，PD)。有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。总生存率(Overall survival，OS)定义：治疗开始到随访结束时未出现任何原因导致死亡的比例。无进展生存率(Progression free survival，PFS)定义：从开始治疗到随访结束时未确认任何部位出现疾病进展或出现任何原因导致死亡的比例。无局部区域复发生存率(Loco-regional recurrence-free survival，LRFS)定义：从治疗结束到随访结束时未确认治疗部位出现疾病进展的比例。根据肿瘤放射治疗协作组(RTOG)放射反应评价标准对急性放射损伤(从治疗开始至6个月内)和慢性放射性损伤(放疗结束6个月后出现的毒性反应)进行评价。

1.8 随访

通过打电话和患者返院复查对患者进行随访，治疗结束前2年内每3个月复查1次，2～5年每半年复查1次，中位随访时间68个月，截止时间2014年1月31日。复查项目包括血常规、生化系列、鼻咽+颈部+胸部CT，全腹彩超、浅表淋巴结超声，必要时做骨扫描。

1.9 统计学方法

运用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差描述，应用t检验进行分析，计数资料采用例数(百分比)表示，采用卡方检验或Fisher精确检验分析，通过Kaplan-Meier法及Log-rank检验，绘制生存曲线，研究不同处理组别对OS、PFS及LRFS预后的影响，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗有效率

同步推量组达到CR 36例，PR 8例，SD 1例，PD 0例，总有效率97.8%；常规分割后缩野组达到CR 34例，PR 9例，SD 2例，PD 0例，总有效率95.6%。两组在治疗有效率方面无统计学差异(P=0.635)。

2.2 生存情况

同步推量组5年OS、5年PFS、5年LRFS分别为84.4%、75.6%、88.9%；常规分割后缩野组5年OS、5年PFS、5年LRFS分别为84.4%、75.6%、88.9%，两组在OS(P=0.488)、PFS(P=0.628)、LRFS(P=0.961)均无统计学差异(图1-3)。

图1 同步推量组与常规分割后缩野组OS结果Figure 1 Comparison of overall survival between patients treated with IMRT-SIB or IMRT-CFNote：IMRT-SIB for intensity-modulated radiotherapy with simultaneous integrated boost；IMRT-CF for intensity-modulated radiotherapy with conventional fraction.

图2 同步推量组与常规分割后缩野组PFS结果Figure 2 Comparison of progression-free survival between patients treated with IMRT-SIB or IMRT-CFNote：IMRT-SIB for intensity-modulated radiotherapy with simultaneous integrated boost；IMRT-CF for intensity-modulated radiotherapy with conventional fraction.

图3 同步推量组与常规分割后缩野组LRFS结果Figure 3 Comparison of locoregional recurrence-free survival between patients treated with IMRT-SIB or IMRT-CFNote：IMRT-SIB for intensity-modulated radiotherapy with simultaneous integrated boost；IMRT-CF for intensity-modulated radiotherapy with conventional fraction.

2.3 放疗急性、晚期毒性反应情况

目前对于放疗所致的副反应常用RTOG和EORTC所制定的评价标准进行评价，急性副反应主要包括口腔干燥症、放射性黏膜炎、放射性皮炎、听力损伤等，两组比较未见统计学差异(表1)。晚期副反应主要包括口腔干燥症、张口困难、皮肤萎缩、脑干损伤、颞叶损伤、听力损伤、颈部肌肉纤维化、脊髓损伤，常规分割后缩野组在口腔干燥症、脑干损伤、脊髓损伤方面优于同步推量组，两组比较有统计学差异(P<0.05)(表2)。

表1 两组间的急性并发症比较[n(%)]

表2 迟发并发症的比较

3 讨论

IMRT的临床试验始于1994年，美国首先应用此项技术治疗恶性肿瘤[6-7]。近十年来放疗技术快速发展，能够达到使射线束在射野方向与靶区形状一致且靶区内剂量均匀，从而应用于周围结构复杂的疾病治疗中。鼻咽癌2D放疗的5年生存率达75%，局部控制率达60.8%～81%[8-9]。3D-CRT的5年生存率可达80%，局部控制率达76%～88%[10]。

多项临床观察研究表明IMRT疗效更胜一筹，鼻咽癌5年生存率可达84%左右，其局部控制率可超过90%，明显提高了患者生存率、局部控制率与生存质量。Lee等[11]研究表明早期鼻咽癌5年生存率可达97.7%，且生存质量良好。鼻咽癌IMRT目前主要有同步推量和常规分割后缩野两种方式，Bulter等[12]首次提出头颈肿瘤的IMRT同步推量技术，局部控制率较满意，毒副反应可以接受，随后同步推量技术广泛应用于鼻咽癌。Kam等[13]所做的一项IMRT同步推量临床观察研究结果显示，GTV、PTV的处方剂量分别为66 Gy、60 Gy，3年总生存率90%，3年无局部复发率为92%，3年无远处转移率为79%。张振坤等[14]所做的一项60例IMRT同步推量患者的研究，T1、T2患者GTV处方总量给予69.96 Gy，单次剂量2.33 Gy，分30次完成，T3、T4患者GTV处方总量给予73.90 Gy，单次剂量2.31 Gy，分32次；GTVnd给予66 Gy，CTV1给予60 Gy，CTV2给予54 Gy，均分30次，随访3年，1年、2年、3年OS分别为100%、98.33%、95%，PFS分别为100%、96.67%、88.33%，LRFS分别为98.33%、96.67%、90%。目前国内多家医院大多给予GTV单次处方剂量2.12 Gy～2.4 Gy，总剂量达66 Gy～76 Gy，GTVnd总剂量达60 Gy～70 Gy，CTV1总剂量达60 Gy～64 Gy，CTV2总剂量达50 Gy～54 Gy。多项研究观察表明IMRT同步推量取得良好的治疗效果，本研究结果示同步推量组5年OS、PFS、LRFS分别为84.4%、75.6%、88.9%。常规分割后缩野组5年OS、PFS、LRFS分别为82.2%、71.1%、86.7%。两组比较无统计学意义，两组生存均获益。

鼻咽癌IMRT目前已取得良好治疗效果，但其急性副反应和远期副反应需重视，患者的生存质量与治疗效果同样重要，尤其是同步推量放射治疗，在实际的临床应用上所带来的副反应不容小觑。急性口腔黏膜反应是最长见的急性副反应，基本所有患者均发生不同程度的口腔黏膜反应，通常发生在放疗的2～4周，从轻度的表现为黏膜充血至重度的表现为黏膜溃疡和出血程度不一，且同步化疗会使口腔黏膜反应加重。有报道称鼻咽癌放疗Ⅱ级急性黏膜炎发生院内感染的发生率为86.95%，Ⅲ级87.54%，Ⅳ级100%[15]。多项研究表明鼻咽癌IMRT能显著降低急性口腔黏膜反应，所致急性口腔黏膜反应主要为1～2级，3级较少约占25%～30%，4级几乎未出现[16]。本研究与这些报道类似，患者均按计划完成放疗，同步推量组和常规分割后缩野组急性口腔黏膜反应差异无统计学意义，但同步推量组发生急性黏膜反应多于常规分割后缩野组。

关于放射性皮炎，以颈部皮肤反应最为明显，很多医院观察发现IMRT所致放射性皮炎甚至比常规放疗更严重，可能与头颈肩塑料面罩固定增加皮肤剂量有关。冯梅等[17]对582例鼻咽癌调强放疗进行5年远期疗效及预后分析，急性放射性皮炎1、2、3级发生率分别为72.3%、24.1%、3.6%，无4级皮肤不良反应。陈忠等[18]对60例鼻咽癌调强放疗患者进行观察，1、2、3级急性皮肤反应发生率分别为85.0%、11.7%、3.3%。与本研究的临床观察结果相似。

关于联合化疗，目前对于鼻咽癌诱导化疗的疗效与获益尚无客观数据，属于探索阶段，但对于同步化疗的疗效是肯定的，Al-Sarraf等[19]首次报告同步化疗提高鼻咽癌生存期，多个临床实验已证实同步化疗加或不加辅助化疗使局部晚期鼻咽癌患者生存获益，近年来鼻咽癌化疗多采用紫杉醇类药物联合顺铂方案，疗效理想[20-22]。鼻咽癌IMRT提高了局部区域控制率、OS，但远处转移仍是失败原因，因此联合同步化疗有助于对全身控制发挥作用。迄今为止，放疗同步化疗是鼻咽癌综合治疗中获得循证医学证据最充分的一种模式，无论是近期治疗效果、局部复发还是远处转移及总生存率均明显改善。

目前关于鼻咽癌IMRT的报道大多是关于同步推量技术，其优势为分次放疗剂量增加、一个方案治疗到底、缩短总的治疗时间，对抗肿瘤细胞再增殖较常规分割更好。但与常规分割后缩野技术相比，同步推量会导致危及器官存在高剂量区，肿瘤病灶所覆盖的正常组织受照剂量也更高。尤其是T3、T4期患者对脑干、脊髓的保护，常规分割后缩野技术要优于同步推量技术，当重要危及器官邻近靶区时要慎重考虑是否可用同步推量技术，必要时可先行诱导化疗缩小肿瘤后再考虑同步推量。常规分割后缩野技术因分次放疗剂量比同步推量小，并且根据病灶、危及器官在治疗过程中的变化所做修改，因此导致的一些放疗副反应要优于同步推量。当然常规分割后缩野技术也增加医生的工作量，但是从病人方面考虑是值得的，尤其靠近危及器官的肿瘤，目前证据表明两种治疗方式在生存获益方面未发现差异。因此关于两种治疗方式的选择，应具体情况具体分析、综合考虑，也需要更多大量、长时间的前瞻性研究来指导临床工作。