二甲双胍与多发性骨髓瘤的研究进展

赵颖欣 综述 秦玲 审校

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段M蛋白，导致相关器官或组织损伤。MM以老年人群多发[1]。近年来，针对其治疗取得较大进展，比如蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、单抗类药物、糖皮质激素、造血干细胞移植(Autologous stem cell transplantation，ASCT)及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)等，为MM患者带来福音，但仍是不可治愈的疾病[2-4]，原因之一是MM细胞对药物产生耐药性[5]。二甲双胍是治疗2型糖尿病的常用药，近年来大量流行病学及临床研究显示，二甲双胍对许多肿瘤细胞有明显的抗癌活性，在体外，二甲双胍对来自乳腺、结肠、卵巢、胰腺、肺和前列腺的癌细胞株有很强的抗增殖作用[6-9]。与服用其他抗糖尿病药物相比，服用二甲双胍的患者发生癌症的危险性及癌症相关死亡率更低[10-12]。二甲双胍通过腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)依赖途径、胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor，IGF)受体途径发挥抗肿瘤作用。通过二甲双胍抗肿瘤机制及MM的发病机制，我们推测二甲双胍可能有抗MM的作用。

1 二甲双胍与MM

1.1 通过LKB1-AMPK-Akt/mTOR通路

二甲双胍通过作用于线粒体呼吸链复合物I抑制氧化呼吸[13-14]，导致ATP合成下降，使AMP/ATP平衡向AMP倾斜，从而刺激磷酸腺苷蛋白激酶AMPK[15]。AMPK是体内的能量调节器，与糖代谢、脂肪代谢、能量储备及蛋白质合成等正常的生理活动有关，它与细胞的增殖和生长有关[16]，通常需要肿瘤抑制因子肝激酶B1(LKB1)的结合和磷酸化激活[17-18]。LKB1/AMPK通路通过抑制蛋白激酶B(AKt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路调控蛋白质合成速率。二甲双胍通过AMPK刺激mTOR的激活，调节和控制mTOR，实现对细胞的生长、增殖控制[19]。有文献报道[20]，Akt在MM细胞系尤其是晚期MM细胞中呈高表达，它介导多发性骨髓瘤的增殖和对治疗产生耐药性。所以我们猜测二甲双胍可能通过LKB1-AMPK-Akt/mTOR通路抑制MM细胞的生长增殖。

1.2 通过IGF受体途径

胰岛素/IGF-1不仅参与血糖的调控，而且通过与其受体(IGF-1R)结合参与肿瘤发生发展过程[21]，IGF-1与IGF-1R结合后，通过胰岛素受体底物，激活磷脂酰肌醇3激酶(P13K)和蛋白激酶B(Akt)，从而激活mTOR。P13K/Akt/mTOR信号通路通过抑制内质网应激诱导细胞死亡，在调节细胞存活和凋亡中发挥重要作用[22]。二甲双胍通过抑制肝糖异生，促进外周组织对葡萄糖的摄取，降低血清胰岛素水平，诱导血液中IGF浓度降低和IGF受体的表达减少，从而抑制P13K/Akt/mTOR信号通路，将MM细胞周期阻滞于G1期，抑制肿瘤细胞的增殖[15，23-24]。胰岛素或IGF是MM细胞增殖的重要生长因子，二甲双胍减少其表达，抑制IGF-1R/P13K/Akt/mTOR信号通路，从而发挥抗MM细胞增殖的作用。另有研究表明[25]，抑制作用呈时间-剂量依赖，时间越长，剂量越大，抑制效果就越显著。

1.3 通过白介素-6(IL-6)信号抑制骨髓瘤细胞增殖

IL-6信号在多发性骨髓瘤、原发性淀粉样变性、细胞因子释放综合征等多种疾病中起到重要作用。细胞因子IL-6是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子，它是恶性浆细胞生长和存活的中心。进展性多发性骨髓瘤患者骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致MM细胞增生。IL-6与IL-6R结合，激活转录因子STAT3，增加抗凋亡蛋白MCL1、BCLXL和PIM1的表达。MCL1是BCL2家族成员之一，是MM细胞中重要的抗凋亡蛋白，与不良预后有关[26]。STAT3在多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、头颈部鳞癌等肿瘤中异常表达和活性增强[27]。有学者观察到二甲双胍通过AMPK、mTOR、miR34a在转录水平上特异性降低IL-6R的表达，抑制IL-6活化STAT3，抑制STAT信号通路，下调BCL-2、CyclinD1，上调P21蛋白活性，进而抑制MM细胞增殖，诱导凋亡[28-29]。

2 二甲双胍与其他药物联合使用

2.1 二甲双胍与硼替佐米

硼替佐米是一种新型蛋白酶体抑制剂，MM患者早期应用可得到良好的缓解。新诊断的MM患者肿瘤基因表达谱表明，编码葡萄糖调节蛋白78(Grp78)的HSPA5基因表达与临床对硼替佐米的反应降低有关[23]。Grp78在激活未折叠蛋白反应(UPR)中必不可少，通过维持内质网结构的完整性，促进肿瘤保护性自噬[30]。编码Grp78的HSPA5过表达促进了许多肿瘤细胞增殖，并与不良反应有关[31-33]。Jagannathan等[34]报道，Grp78促进肿瘤细胞增殖并激活P13k/Akt通路，二甲双胍阻止Grp78启动受体的激活，抑制P13k/Akt通路，并抑制UPR的激活，经过葡萄糖剥夺引起细胞死亡。二甲双胍和硼替佐米联合治疗抑制UPR对Grp78的影响，阻碍肿瘤细胞保护性自噬，增加硼替佐米的治疗反应，减少耐药，改善治疗效果。相关研究报道二甲双胍抑制Akt/mTOR的磷酸化及生物素MCL-1表达，有效抑制Grp78表达，通过干扰自噬而增强硼替佐米的治疗效果[35-36]。

另外，病史较长的2型糖尿病可引起周围神经病变的风险，当同时合并MM应用硼替佐米治疗，可能引起周围神经毒性的风险加大[37]，硼替佐米诱导的周围神经病变呈剂量依赖性，减少用药剂量可以减缓病变，二甲双胍不仅可以更好的控制血糖，还可以减少硼替佐米剂量，减缓神经病变的发展及恶化[34]。

2.2 二甲双胍与马法兰

肿瘤细胞是高代谢活动的，需要更多能量来维持生长。有文章介绍烷化剂马法兰引起MM细胞间发生链间交联，受损伤的肿瘤细胞需要更多能量来修复损伤抵抗凋亡。二甲双胍通过影响呼吸链上的电子传递，减少ATP产生，不仅影响未受损的肿瘤细胞的生命活动，还阻碍已受损细胞的DNA修复，通过干扰肿瘤的新陈代谢发挥抗肿瘤作用。该作者采用CCK-8法检测二甲双胍使用前后马法兰对MM RPMI8226细胞化疗效应的变化，结果显示加用二甲双胍后，马法兰对MM RPMI8226细胞的抑制率明显增加，且随着马法兰浓度的增加，抑制作用增强，通过彗星实验证明二甲双胍促进马法兰诱导的DNA损伤，并在DNA损伤急需修复时减少ATP浓度，阻碍MM细胞修复，导致细胞凋亡增加，进而增强化疗效应[36]。

2.3 二甲双胍与地塞米松

地塞米松属于肾上腺皮质激素类药物，其有抗炎、抗过敏、抗休克及免疫抑制作用，常与其他药物联合使用治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。Zi等[24]通过免疫组化方法显示二甲双胍联合地塞米松比二者单独应用更能减小MM的肿瘤体积，且更能激活Caspase3，抑制Mcl-1，二者协同发挥抗MM作用。Cunha Júnior等[38]也表示在体内外，二甲双胍和地塞米松联合使用，通过TSC2磷酸化，减少Akt/mTOR信号来抑制细胞增殖。

3 小结与展望

二甲双胍作为降糖药治疗2型糖尿病已有许久历史，近些年来许多研究证明它可以通过不同的信号通路发挥抗肿瘤作用。流行病学研究表明，一部分接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者表现出较低的癌症风险和癌症相关死亡率。意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)具有进展为MM的风险，有研究示使用二甲双胍4年或4年以上，可以延缓合并MGUS的2型糖尿病患者进展为MM等恶性疾病的风险[39]。本文叙述二甲双胍通过LKB1-AMPK-Akt/mTOR通路、IGF受体途径、IL-6信号途径抑制MM进展，主要抑制AMPK、Akt、mTOR的表达，从分子水平上促进MM细胞的凋亡。关于MM的治疗，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单抗类药物等仍是临床常用药，对于合并2型糖尿病的多发性骨髓瘤患者来说，协同使用二甲双胍或许是不错的选择，关于二甲双胍抗肿瘤方面目前仍处于基础研究，大量临床实验的结果尚未公布，因此二甲双胍有望成为新的抗多发性骨髓瘤的联合用药，为多发性骨髓瘤患者带来福音。