索非布韦联合达卡他韦对丙型肝炎患者肝功能及持续病毒应答的影响

许维国

天津市滨海新区塘沽传染病医院肝病内科 (天津 300454)

丙型肝炎属于全球性公共健康问题，主要临床表现为隐匿性、慢性、进展性。随着病情的发展会导致肝细胞受到HCV-RNA感染，病毒随之在细胞内扩散，甚至发展为肝硬化，危及患者的生命安全。据统计，全球约有1.85亿丙型肝炎患者，而我国HCV-RNA感染率为3%左右，且呈逐年增长的趋势[1]。当前，临床治疗该疾病以控制HCV-RNA感染为主。研究表明，索非布韦联合达卡他韦具有较强的抑制病毒复制的作用，且实现了无干扰素参与，在各种基因型的丙型肝炎治疗中显示出一定的有效性[2]。本研究主要探讨索非布韦联合达卡他韦对丙型肝炎患者肝功能及持续病毒应答的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2019年12月我院收诊的145例丙型肝炎患者作为研究对象，依据治疗方案的不同分为对照组(72例)和试验组(73例)。对照组男45例，女27例；年龄47～71岁，平均(52.8±4.3)岁；平均病程(5.9±2.4)年。试验组男44例，女29例；年龄48～70岁，平均(53.2±6.6)岁；平均病程(5.8±2.2)年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得医院医学伦理委员会的审核批准。纳入标准：符合《丙型肝炎防治指南》[3]中疾病相关诊断标准，且Child-Pugh分级为A级；HCV-RNA检测结果显示阳性；慢性肝衰竭且行规律透析，合并慢性丙型肝炎；患者及家属已签署知情同意书。排除标准：合并肝癌、肝硬化等恶性肿瘤疾病；合并心、肺、肾等重要器官疾病；酒精性肝病、失代偿期肝硬化；合并人类免疫缺陷病毒感染；妊娠期、哺乳期；精神疾病。

1.2 方法

对照组给予索非布韦(印度NATCO公司，批号：455661，规格：400 mg×28片)口服，400 mg/次，1次/d；同时，给予利巴韦林(浙江诚意药业股份有限公司，国药准字H19993828，规格：0.15 g/粒)口服，0.3 g/次，3次/d。

试验组给予索非布韦口服，400 mg/次，1次/d；同时，给予达卡他韦(北京百灵威科技有限公司，CAS：1009119-64-5，规格 60 mg/片)口服，60 mg/次，1次/d。

两组均持续治疗24周。

1.3 临床评价

比较两组治疗后的肝功能、病毒应答率及HCV-RNA转阴率。(1)利用东北制药集团沈阳第一制药厂提供的HCV-RNA定量检测试剂盒行HCV-RNA基因检测，确定HCV基因型，包括1a、1b、2a、2b型。(2)利用全自动生化分析仪检测丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶、总胆红素等肝功能指标水平，以评估肝功能。(3)病毒应答包括4种，快速病毒应答为第4周无法定量检测到HCV-RNA；早期病毒应答为第12周定量检测到HCV-RNA下降>2log10或小于检测限；结束时病毒应答为检测结果定性为阴性以及定量检测为最低限；持续病毒应答为治疗后开展24周随访，定量检测结果为阴性或检测值低于最低检测限。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组肝功能指标异常发生率比较

治疗6个月后，试验组丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶、总胆红素等肝功能指标异常发生率均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组肝功能指标异常发生率比较[例(%)]

2.2 两组病毒应答率比较

试验组快速病毒应答率、早期病毒应答率、结束时病毒应答率、持续病毒应答率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组病毒应答率比较[例(%)]

2.3 两组HCV-RNA转阴率比较

治疗12周后，试验组71例HCV-RNA转阴，转阴率为97.26%；对照组57例HCV-RNA转阴，转阴率为79.17%；试验组HCV-RNA转阴率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

丙型肝炎起病隐匿，是肾病患者中较常见的一种病毒性肝炎。据统计，每年感染HCV-RNA致死的病例有35万例左右；在透析患者中，丙型肝炎患者占比3.6%～15.2%[4]。随着病情的进展，丙型肝炎会发展成肝硬化或肝癌，严重威胁患者的生命安全，即使未发生终末期肝病，也会对患者移植成功率造成影响。目前，临床首选复方制剂联合用药的方案治疗该疾病，在一定程度上满足了临床治疗的需求，具有全口服疗程短、服用便捷、不良反应少等特点，能够减缓进展为肝硬化[5]。

索非布韦是HCV-RNA非结构蛋白5B聚合酶核苷类似物抑制剂，是第一个获得FDA批准的对HCV-RNA非结构蛋白5B聚合酶具有针对性的直接抗病毒药物，并被广泛应用于丙型肝炎的临床治疗中，且口服疗效较佳[6]。其作用机制是：索非布韦在宿主肝细胞中磷酸化，转变为活性ATP，与特异性NS5B聚合酶高度保守的活化位点相互竞争，且进入合成的核苷酸链中，进而中止丙型肝炎病毒基因组的复制。此外，在丙型肝炎的临床治疗中，索非布韦能够显著缓解HCV基因型1、2、3型患者的临床症状[7]。

达卡他韦为丙型肝炎病毒NS5A抑制剂，在2015年获得FDA批准，可联合索非布韦用于丙型肝炎病毒基因3型的治疗中[7]。其作用机制是：达卡他韦对丙型肝炎病毒编码的NS5A具有高度选择性抑制作用，可结合NS5A蛋白结构域Ⅰ的N-端，其中NS5A蛋白结构域Ⅰ是RNA与NS5AX相结合的关键区域，进而对非结构蛋白NS5A功能形成干扰。此外，达卡他韦对病毒组装和病毒RNA复制具有一定的抑制作用[8]。

索非布韦联合达卡他韦能够直接干扰与阻断丙型肝炎病毒核苷酸链的复制。本研究结果显示，治疗6个月后，试验组丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶、总胆红素等肝功能指标异常发生率均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；试验组快速病毒应答率、早期病毒应答率、结束时病毒应答率、持续病毒应答率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗12周后，试验组HCV-RNA转阴率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，索非布韦联合达卡他韦治疗丙型肝炎患者的临床疗效较高，可改善患者的肝功能指标。