新冠的抗体疗法

袁越

新冠疫情发展到今天这个地步，很多人都相信只有疫苗才能拯救人类了。但是疫苗的研发困难重重，尤其是Ⅲ期临床耗时很长，短时间内很难出结果。于是不少人认为，也许我们应该想办法找个替代品，在疫苗出现之前用来救急。

众所周知，疫苗是通过模仿病原体的表面抗原，刺激人体免疫系统产生具有针对性的中和抗体，从而起到预防病毒入侵的效果。因此，我们也许可以用其他办法生产出这种新冠抗体，再将其引入患者的体内，以此来对抗新冠病毒。

这个思路非常古老，早在19世纪末期就有人使用过了。当时的科学家还不知道抗原抗体反应到底是怎么回事，只是凭直觉相信痊愈者身体里肯定含有能够杀死病原体的某种化学物质，便从痊愈者（包括哺乳动物）的血液中提取出血浆，再注射到病人体内。最早发明出血浆疗法的是普鲁士细菌学家埃米尔·阿道夫·冯·贝林（Emil Adolf von Behring）。他用马的血浆治疗白喉获得成功，并因此而获得了1901年的诺贝尔生理学或医学奖，是该奖项设立之后的第一位获奖人。

这个方法虽然有效，但原材料不易获取，无法大规模推广。后来科学家们终于意识到血浆疗法中真正起作用的是抗体，而抗体本身就是一种蛋白质，只要能想办法生产出这种蛋白质，就不需要再从哺乳动物或者痊愈者身上抽血了。

这个思路说起来很简单，但操作起来难度极大，因为抗体是一种非常复杂的蛋白质，要想在体外生产抗体蛋白极其困难。早年间科学家们通过细胞融合技术把癌细胞和专门生产抗体的B细胞融合在一起，制造出了一种兼具癌细胞的无限增殖能力和B细胞的抗体生产能力的融合细胞系。但这个方法难度很大，需要很长的时间进行试验才能成功，根本来不及应对新发传染病。

分子生物学技术出现后，科学家们可以把编码抗体的基因导入酵母细胞或者哺乳动物细胞中，然后在发酵罐里培养这些细胞，使之生产特定的抗体蛋白。用这个方法生产出来的抗体蛋白成本下降了很多，具备一定的实用性，理论上完全可以用于生产出大量针对特定病原体的单克隆抗体。

就拿新冠来说，科学家们可以先抽取痊愈病人的血浆，从中提取出针对新冠病毒的抗体，测出这个抗体的氨基酸序列，倒推出编码这个抗体蛋白的DNA序列，再将这段DNA导入某种哺乳动物的细胞内，就能通过细胞培养的方式生产出大量的新冠单克隆抗体了。

2003年非典暴发时就曾有科学家尝试过这个方法，但因为非典疫情结束得早而半途而废了。不过当年的研究沒有白费，美国天主教大学（Catholic University of America）的维克多·帕迪拉-桑切斯（Victor Padilla-Sanchez）博士利用电脑分析的方法，对当年发现的两个针对SAgS病毒的抗体80g和m396进行了微调，使之能更好地应对新冠病毒。这么做可以不用另起炉灶，只要对SARS病毒抗体的DNA序列进行一点很小的改动就可以用于新冠了。

美国的札来制药公司（Eli Lilly）联合了另外几家生物技术公司，于5月29日正式开启了第一例新冠单克隆抗体临床试验，治疗对象为一名被医院收治的新冠重症病人。礼来公司的免疫学副总裁阿杰·尼鲁拉（Alay Nirula）相信单克隆抗体疗法可以在疫苗出来之前帮助那些新冠病人减轻痛苦，降低死亡率。这是因为单抗具备很强的针对性，应该比那些通过临时改变适应证而仓促上阵的瑞德西韦（Remdesivir）或者地塞米松（Dexamethasone）等药物要好很多。

几乎与此同时，美国“再生元制药公司”也开始了自己的临床试验。他们从一名新冠康复病人身上提取到了两种新冠抗体，通过前面提到的方法把编码这两种抗体的基因转入小鼠体内，让小鼠生产出了含有这两种抗体（分别被命名为REGN10987和REGN10933）的抗体鸡尾酒。今年9月22日，该公司公布了第一批试验结果，对于那些症状较轻，不用去医院的病人来说，该抗体鸡尾酒可以显著降低病毒载量，尤其对于那些自身免疫力较差，无法生产出足够强的抗体的患者来说效果最为显著。据特朗普的私人医生透露，特朗普使用的就是这种混合抗体。

美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇（Anthony Fauci）也很看好单克隆抗体的未来。“如果你想打个赌的话，我建议你把钱压在单克隆抗体上。”福奇曾对记者说：“在疫苗出来之前，单克隆抗体很可能会是最有效的解决方案。”

单克隆抗体疗法又被称为“被动免疫”疗法，因为该疗法的原理和疫苗类似，不同的只是疫苗通过激活人体免疫系统而主动向病原体发起进攻，而单克隆抗体则通过协助免疫系统，被动地向病原体宣战。正因为是被动的，所以抗体疗法的药效只能持续大约3周的时间，此后抗体就会逐渐被降解，从而失去保护功能。但也正因为是被动的，抗体疗法不需要患者具备健康的免疫系统，对于那些老弱病残的人来说好处是非常明显的。

抗体疗法还有一点比疫苗有优势，那就是单克隆抗体是给病人用的治疗性药物，不是给健康人用的预防性疫苗，所以单抗的临床试验对象很容易找，对于安全性的要求较低，审批速度会更快，而且不太会遭到反疫苗者们的抵制，推广起来比较容易。

9月16日，礼来公司公布了第一批临床试验结果。科学家们招募了452名刚刚感染病毒不久的轻症患者，为他们注射了公司研发的LY COV555单克隆抗体。为了保险起见，注射组分成了3个不同的剂量，对照组则只注射安慰剂。试验结果表明，给药组总共502名患者，5人后来因为病情加重而住进了医院，占比1.7%。安慰剂组120人当中，最终因为病情加重不得不住院的有9人，占比6%。也就是说，这种单抗药物把患者住院率降低了72%，似乎很有效。

但是，有一个数据令科学家们感到有些不安，那就是给药组当中只有中等剂量的那一组有显著疗效，高剂量和低剂量的都没有效果。低剂量无效还好理解，但高剂量理应更有效才对，没人知道这一组为什么反而失去了疗效。于是有人认为，这种单抗药物的疗效有可能只是一种巧合，需要更多的数据才能下定论。

虽然存在疑问，礼来公司仍然试图说服美国FDA给予这种单抗药物紧急使用授权，用于治疗那些高危的新冠病人。目前已知年龄较大或者体重较大的新冠感染者死亡率较高，这些人也许会从这种药物中获益。

与此同时，礼来公司还在试验另一种名为LY-CoV016的单抗药物，其抗体结合位点和LY-CoV555有所不同。这一次札来计划招募800名志愿者，希望能给出更肯定的答案。

但是，即使礼来成功了，单抗药物还是有一个很难克服的缺点，那就是太贵。虽然基因重组技术这些年有了很大提高，但体外生产蛋白质仍然是一项非常复杂的工作，成本居高不下。举例来说，美国2018年的单克隆抗体疗法的平均价格是每人每年9.6万美元。如果用在新冠上的话价格肯定不会这么高，但也不是一般人能用得起的。

所以抗体疗法最多只能作为疫苗出现之前的权宜之计，很难成为终结新冠疫情的终极武器。