相关主观因素改善对阿尔茨海默病患者服药依从性影响的初步研究

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

病例纳入标准：（1）根据2011年美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）标准[10]支持很可能AD；（2）神经系统检查未发现阳性体征；（3）有稳定且可以充分交流的看护者；（4）签署知情同意书。

病例排除标准：（1）脑血管意外、抑郁症和额颞叶痴呆等导致的各种非AD性痴呆；（2）生命体征不稳定；（3）不能配合本研究。

1.2 一般资料

前瞻性收集2014年12月—2017年10月在广州市第一人民医院就诊的符合病例选择标准的30例AD患者。研究期间退出1例，其余29例完成9个月的研究。入组时收集患者的人口统计学及临床资料，包括姓名、年龄、性别、教育程度、发病病程和简易智力状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）评分。

1.3 服药依从性的研究

使用无药效的淀粉胶囊作为研究药物。采用客观间接药片计数法[11]评价服药依从性。服药依从率＝（发放药物数量－剩余药物数量）/（处方的每日药物数量×2次访视间的天数）。研究期间，患者维持其他合并用药的稳定。记录发放药物数量和实际服药数量以及漏服药物和多服药物的情况，计算服药依从率。

如果服药依从率＞105%，记为70%；服药依从率为100%～105%，记为100%[12]。服药依从率为≥80%～＜90%，判定为服药依从性良好；服药依从率≥90%～≤100%，判定为服药依从性优秀[1,12]。

1.4 提高服药依从性相关主观因素的措施

1.4.1 医护人员

由医护人员为每一例患者独立建档。医护人员每月1次采用面谈或电话方式对患者进行随访，询问患者的服药依从性情况，对服药依从性优秀者予以鼓励，对服药依从性不良者不予惩罚。

1.4.2 药物发放者

由药物发放者负责药物和药物记录卡的发放和回收以及服药依从率的计算，核对剩余药物数量和药物记录卡，如果2者之间不一致，则详细询问原因并明确真实的服药情况。回收和发放药物时，向患者家属强调服药依从性的重要性，并拟定个体化服药方案。

1.4.3 看护者

慎重选择看护者，指定具有监督能力和责任心以及可以长期陪伴患者并且协助其服药的近亲属或关系密切者作为主要看护者。研究前，由医护人员与看护者和患者进行详细沟通，提高对服药依从性的认识；由看护者监督患者的服药行为，确保口服给药；每次服药后进行记录，及时记录漏服药物或多服药物的情况；每次随访时，负责向研究人员报告患者的服药情况。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。本研究未设对照，因此将既往文献[1-6]报道的服药依从率以及标准服药依从性良好率和优秀率设定为总体均数进行比较。部分文献[1]只报道了服药依从性良好率，部分文献[3-4]统计学方法不详，部分文献直接使用平均服药依从率进行χ2检验[5]或生存分析[6]。符合正态分布的数据，采用单样本t检验；不符合正态分布的数据，转换成正态分布资料，采用单样本t检验；不符合正态分布的数据无法转换成正态分布资料时，采用Wilcoxon非参数检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.6 伦理学

本研究获得广州市第一人民医院伦理审查委员会的批准［（2014）穗一院伦审字第034号］。

2 结果

2.1 本研究的病例资料及服药依从率

本研究中，男性患者占42.9%，平均年龄为74.0±7.1岁，平均病程为2.1±1.3年，教育程度以小学（39.3%）和高中（32.1%）为主，入组时的平均MMSE评分为19.0±4.6分。总的9个月的平均服药依从率为92.3%±13.9%，全程服药依从性良好率和优秀率分别为88.9%和79.5%；第9个月的平均服药依从率为92.1%±13.2%，服药依从性良好率和优秀率分别为84.6%和80.8%。9个月的服药依从率变化趋势见图1。

2.2 本研究的服药依从率与文献数据的比较

本研究的服药依从率呈严重的负偏态分布，无法转换成正态分布，因此采用Wilcoxon秩和检验。表1显示本研究的平均服药依从率与文献[1-6]数据的比较结果。本研究总的9个月的平均服药依从率均显著高于文献[1-6]报道的平均服药依从率（P＜0.001）。除了与中国台湾地区第12个月平均服药依从率90.1%的差异无统计学意义（P＞0.05）以外，本研究第9个月末的平均服药依从率均显著高于文献[1-6]报道的平均服药依从率（P＜0.001）。本研究的服药依从率显著高于标准服药依从性良好率（80%）（P＜0.001），但是与标准服药依从性优秀率（90%）的差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 本研究中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者9个月的服药依从率变化趋势

表1 本研究与既往文献[1-6]报道的AD患者服药依从率的比较

3 讨论

本研究针对影响AD患者服药依从性的主观因素，采取一系列措施加强医护人员及看护者在提高患者服药依从性中的作用，最终提高了患者的平均服药依从率，总的9个月的平均服药依从率高于标准服药依从性良好率和优秀率，第9个月末的服药依从率与标准服药依从性优秀率（设定为90%）相当，并且优于既往文献报道的服药依从率。

世界卫生组织对依从性的定义是“个体行为（包括服药）对来自健康提供者一致推荐意见的回应程度[13]”。服药依从性不佳的相关因素可分为5类，包括社会经济、治疗、患者、环境和健康系统（健康护理团队）等[7]。AD患者未能遵循指南推荐的治疗方案的部分原因在于患者未就诊于AD专科[14]。看护者对药物的了解程度以及医护人员、患者与看护者之间的信息沟通均可以影响服药依从性[8]。多项研究[15-17]证实人为干预措施能够改善服药依从性，而医师、患者及看护者对服药依从性重要性的认识是改善服药依从性的重要因素[6,11]。让患者及看护者认识到服药的获益，利用依从性工具（如pill organizers、calendars）有效提高患者的服药依从性[1]，而针对包含人的因素的干预措施较单纯的不包含人的因素的干预措施更为有效[18]。

本文针对服药依从性相关主观因素采取的措施明显提高了服药依从率，并且高于既往美国、荷兰、澳大利亚、印度和韩国的研究[1-5]报道的结果。作者认为可能与以下因素有关：研究设计及数据获取的途径不同；本研究的样本量较小；为回顾性研究设计；未考虑合并其他疾病及精神行为异常；研究地点为大学附属医院等。值得注意的是，本研究与2015年中国台湾地区的一项研究[6]具有明显的同质性（设定的研究地点以及部分因素相似），报道的服药依从率相近。有研究证实，随机对照试验的服药依从率高于基于人群的研究[19]。此外，种族、地域、文化差异、社会经济状态和教育程度等均是服药依从性的影响因素[20]。不同的研究设计、样本量和研究时长也会对服药依从性产生影响。因此，在解读不同文献报道的服药依从性差异时，需持谨慎态度。

本研究中AD患者的服药依从率明显提高除了与主观因素改善有关以外，还可能与有稳定的看护者、研究的医院级别较高以及患者（大多数来自广州城区）的经济能力较好有关。既往研究表明，较高级别的医疗机构[4-5,14]、较高的经济水平[4]以及城市居民[5]等这些客观因素对服药依从性的提高均有促进作用。

理想的服药依从率≥90%[12]，也有文献报道采用≥80%的标准[1,11]。本研究分别将80%和90%作为服药依从性良好和优秀的标准。此外，服药依从率有可能＞100%。BAISLEY等[12]认为，由于难以精确查明每日多次服药的最后一次服药时间，因此每一个间隔期的服药依从率达105%是被允许的，即服药依从率为100%～105%被认为依从性满意，可设定为100%；当服药依从率＞105%，这类患者实际上并未服药。其他研究[21]也发现了类似的情况。因此，当服药依从率＞105%，可以将其重新设定为低服药依从率（70%）或标注为未知数据，但是剔除未知数据需要服药依从率的分布类似于总体分布，否则会导致服药依从率明显升高[12]。本研究中，服药依从率不符合正态分布，因此采用设定为低服药依从率的方法，这是药片计数法的缺点。今后可考虑采用电子服药事件监测系统或结合其他手段以避免这一缺点。有研究报道，如果对服药依从性不佳的患者进行惩罚，会使患者少报或瞒报依从性不佳的事实，导致结果出现偏倚[22]，因此本研究不对服药依从性不佳者进行惩罚。

本研究存在一些局限：首先，本研究的样本量较小；其次，作为对照的研究大多使用的是ChEI类药物，但是既往研究认为此类药物的不良反应是影响服药依从性的重要因素之一；最后，本研究使用无药效的药片以及药片计数法进行研究，未参考血药浓度或依据服药依从性量表进行研究。今后的研究应结合主观和客观等多种测量方法对服药依从性相关主观因素开展更为深入的研究。