艾曲泊帕治疗AA、MDS相关血小板减少的效果及安全性分析

张淳嘉 吴爱玲 郑小玲 夏维林 苏秀连

【摘要】 目的：观察艾曲泊帕在临床中治疗再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）或骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）相关的血小板减少的疗效和安全性。方法：采用前瞻性、非随机、对照方法，研究2018年7月1日-2019年11月1日在本院就诊的AA或MDS患者45例，按患者意愿分为治疗组（n=17）和对照组（n=28），治疗组患者予标准方案或原有方案基础联合艾曲泊帕治疗，对照组患者予标准方案或继续当前治疗方案，治疗16周评估疗效，比较两组患者的总反应率（overall response rate，ORR）和完全缓解（complete remission，CR）率等，并评估治疗组患者的艾曲泊帕相关的不良事件（adverse event，AE）。结果：治疗组ORR为76.47%，明显高于对照组的42.86%，差异有统计学意义（P=0.030），CR率为52.94%，显著高于对照组的14.29%，差异有统计学意义（P=0.006）;艾曲泊帕治疗相关AE程度轻，未发生3级或以上AE。结论：经临床实践，艾曲泊帕治疗AA或MDS相关血小板减少有效且具有良好的安全性。

【关键词】 艾曲泊帕 再生障碍性贫血 骨髓增生异常综合征 血小板减少 疗效 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.25.014 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）25-00-03

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of Eltrombopag in the treatment of thrombocytopenia related to aplastic anemia（AA） or myelodysplastic syndrome （MDS）. Method： From July 1， 2018 to November 1， 2019， a prospective， non-randomised， controlled study was adopted in the patients with AA or MDS， and the patients were divided into treatment group （n=17） and control group （n=28） as their demands. The treatment group was treated with standard or original treatment method combined with Eltrombopag， while the control group with a standard treatment method or continue current treatment method， and the efficacy was evaluated after 16 weeks， to compare the overall response rate （ORR） and complete remission （CR） rate of the two groups of patients， and the adverse event （AE） related to Eltrombopag was evaluated at the same time. The statistical methods included Kolmogorov-Smirnov Z test and Fisher exact test. Result： The efficacy was evaluated in 16 weeks after the patient enrolled， the ORR of the treatment group （76.47%） was significantly higher than that of the control group （42.86%）， the difference was statistically significant （P=0.030）. The CR rate of the treatment group （52.94%） was significantly higher than that of the control group （14.29%）， the difference was statistically significant （P=0.006）. The AE related to Eltrombopag had light degrees， and AE at level 3 or above were not occurred. Conclusion： The Eltrombopag was a effective and safe therapeutic option for thrombocytopenia related to AA or MDS.

[Key words] Eltrombopag Aplastic anemia Myelodysplastic syndrome Thrombocytopenia Efficacy Security

First-authors address： Jieyang Peoples Hospital， Jieyang 522000， China

再生障礙性贫血（aplastic anemia，AA）是一组由化学、物理、生物因素及不明原因引起骨髓干细胞损伤及造血微环境异常，以致造血骨髓被脂肪组织代替、全血细胞减少的疾病[1]。骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病转化[2]。两者均为常见的骨髓衰竭综合征（bone marrow failure syndrome，BMFS），部分患者治疗难度大，易反复，可表现为严重的血小板减少症，是该类患者死亡的主要原因之一[3]。艾曲波帕（Eltrombopag）是一种口服的小分子非肽血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受体激动剂，其作用机制为结合巨核细胞表面的TPO受体c-MPL，刺激巨核细胞的增生和成熟，在难治/复发ITP上的疗效和安全性卓然[4-6]。近年来研究发现艾曲泊帕也可刺激造血干细胞表面的跨膜TPO受体c-MPL，从而刺激造血干细胞的增生和分化，这是用于BMFS的理论基础，国外有临床试验证实艾曲泊帕有效提升AA、MDS等BMFS的血细胞增生，安全性良好。我国最新的AA和MDS专家指南均推荐艾曲泊帕二线治疗[7-11]。本研究旨在观察在实际的临床实践中，艾曲泊帕对于AA和MDS患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性、非随机、对照方法，从2018年7月1日开始，筛选在本院就诊的初诊或难治AA或MDS患者，截至2019年11月1日，连续纳入45例，其中男19例，女26例，中位年龄57（42，64）岁，AA 20例，MDS 25例。纳入标准：（1）年龄≥18岁;（2）原发病诊断明确，符合文献[10]再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）或文献[11]骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）;（3）血小板（PLT）≤30×109/L;（4）难治患者至少经过2种以上一线或二线方案疗效评估无效。排除标准：（1）存在严重的心肺疾病;（2）HIV感染，有丙型肝炎、慢性乙型肝炎感染史或活动性肝炎证据;（3）妊娠及哺乳期妇女;（4）WHO出血分级≥3级;（5）自理能力不佳，不能独立管理服药。患者签署知情同意书，本研究通过医院伦理委员会批准。按患者意愿分为治疗组（n=17）和对照组（n=28）。两组患者的性别构成、年龄、诊断构成、基线血小板（PLT）比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2 方法

治疗组患者予艾曲泊帕乙醇胺片（厂家：诺华制药，生产批号：NG5F，批准文号：H20065432，国药准字H20170387），用药方案：起始剂量50 mg/d，顿服，2周后评估疗效若无治疗反应改为最大剂量75 mg/d，监测血常规，PLT≥100×109/L予减量至25 mg/d，≥200×109/L予暂停用药。采用联合或不联合AA、MDS治疗方案。

AA方案包括，可单用以下一项或联用：（1）标准免疫抑制治疗（IST）方案。即环孢素（厂家：中美华东，国药准字H10960122），3～5 mg/（kg·d），联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）/抗淋巴细胞球蛋白（ALG），兔源ATG（厂家：赛诺菲，国药准字J20150136）剂量为3～4 mg/（kg·d），猪源ALG（厂家：武汉生物制品研究所，国药准字S10830001）剂量为20～30 mg/（kg·d）。ATG/ALG需连用5 d，每日静脉输注12～18 h。（2）35周岁以下有条件的患者首选异基因造血干细胞移植，其他治疗无效的50周岁以下患者亦可考虑异基因造血干细胞移植。（3）促造血治疗，包括雄激素，细胞刺激因子，如重组人粒细胞刺激因子（厂家：北京双鹭，国药准字S20063116）、重组人促红素注射液（厂家：沈阳三生、国药准字S19980072），联用艾曲泊帕期间不使用重组人血小板生成素（TPO）。

MDS治疗方案，可单用以下一项或联用：根据MDS的分型及危险分层给药，治疗方案包括：（1）支持治疗。成分血输注、细胞刺激因子（同AA，不包括TPO）、祛铁治疗。（2）免疫调节剂治疗。来那度胺（用于存在5q-异常的患者，厂家：Celgene Europe BV，注册证号H20171348）或沙利度胺（厂家：常州制药，国药准字H32026128）。（3）IST方案（同AA），用于预后分组为较低危、骨髓原始细胞比例<5%或骨髓增生低下、正常核型或单纯+8染色体异常、存在输血依赖、HLA-DR15阳性或存在PNH克隆。（4）去甲基化治疗。地西他滨（厂家：正大天晴，国药准字H20120066）20 mg/（m2·d）×5 d，每4周为1个疗程。阿扎胞苷75 mg/（m2·d）×7 d，皮下注射，28 d为1个疗程。（5）化疗。用于原始细胞比例升高的患者，包括MDS-RAEB1和MDS-RAEB2。（6）异基因造血干细胞移植。

对照组患者予上述AA或MDS方案治疗，不联用艾曲泊帕。

1.3 观察指标及评价标准

疗效标准：（1）完全有效（CR），PLT>50×109/L连续7 d且脱离血小板输注;（2）部分有效（PR），PLT（20～50）×109/L连续7 d且脱离血小板输注;（3）无效（NR），PLT<20×109/L或需要血小板输注。总反应率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。评估时间：治疗16周结束时评估疗效。通过住院、门诊或电话进行随访。随访截止时间为2020年2月20日。评估治疗组患者的艾曲泊帕相关的不良事件（adverse event，AE）。

1.4 统计学处理

应用SPSS 21.0统计学软件分析研究数据，计量资料以“M（P25，P75）”，两组患者基线临床特征比较采用K-S检验（Kolmogorov-Smirnov test）;计数资料以“率（%）”，组间率比较采用四格表资料的字2检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

随访截止2020年2月20日，所有入组病例的入组时间均>16周，治疗第16周评估疗效。治疗组有治疗反应患者13例，中位起效时间为72（61，91）d，其中9例达到CR，4例达到PR，ORR为76.47%，CR率52.94%。治疗组患者入组后均未行造血干细胞移植或标准IST治疗，有3例MDS老年患者用去甲基、促造血、环孢素治疗无效后改用艾曲泊帕，均有治疗反应。有2例重型AA患者有标准IST治疗史，单用艾曲泊帕后评估疗效达CR。对照组有治疗反应患者12例，其中4例达到CR，8例达到PR，ORR为42.86%，CR率14.29%。對照组共有3例患者入组后行异基因造血干细胞移植，其中2例为重型AA，移植后评估疗效达到CR，1例为MDS患者，移植后血小板持续处于（30～50）×109/L，但可脱离输血，评估为PR。有3例重型AA患者入组后予标准IST治疗，在16周评估疗效时仅有1例患者获得PR，其他评估为NR。治疗组ORR、CR率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2 安全性

与艾曲泊帕可能相关的不良事件包括皮肤色素沉着11例，表现为皮肤变黑;肝功能异常5例，其中转氨酶增高2例，胆红素增高3例，升高幅度均在正常上值的3倍以内，服药同时予护肝、利胆治疗后好转;胃肠道反应3例，主要表现为轻度恶心，将服药时间改为空腹后好转。艾曲泊帕治疗相关AE程度轻，未发生3级或以上AE。

3 讨论

艾曲泊帕是可选择性地结合巨核细胞表面上的TPO受体的跨膜结构域c-MPL而起到刺激血小板生成作用，类似于内源性TPO的作用，与内源性TPO受体上的不同位点结合，故不产生内源性TPO抗体，并可产生累加效应[12-13]。同时该药物通过Janus激酶/信号转导和转录激活因子途径起作用，激活造血干细胞增殖和分化，也可刺激红系和粒-单核细胞系统增殖[14]。

国外多个临床研究显示了其在AA、MDS等骨髓衰竭性疾病上的显著疗效，其中日本一项纳入21例患者研究，评估了难治性或免疫耐受治疗难治性AA的日本患者中Eltrombopag的药代动力学，疗效和安全性，结果显示48%患者在治疗6个月内至少有一个系发生了血液学反应[7-8，15-16]。6名患者在继续接受艾曲泊帕治疗的情况下实现了三系和/或双系反应，而在治疗第10个月，2名患者不再需要继续治疗。Oliva等[16]在一项为期5年的前瞻性临床研究中，纳入59例MDS低危患者用艾曲泊帕治疗，ORR达47%，而安慰剂组仅3%。这些研究均显示艾曲波帕不仅可促进巨核细胞增生、分化最终提升血小板计数，大部分患者表现为三系增生，比起ITP，艾曲泊帕起效时间明显延长，12～16周起效，甚至长达半年，且剂量较大，国外研究文献[7-9]发现白色人种的使用最大剂量可达150 mg，而亚裔极量为75 mg。本研究治疗组患者血小板升高中位反应时间为72（57，102）d，与上述研究结果相符，但需长期维持用药，减量或停药均出现血象下降。

艾曲泊帕安全性良好，一项纳入43例复发/难治AA患者的临床研究显示，患者每天接受一次艾曲泊帕50～150 mg的治疗，持续长达37个月时，表现出良好的耐受性，观察到的唯一限制剂量的毒性是肝脏转氨酶水平的可逆升高，这需要两名患者进行剂量中断，最常见的治疗不良反应为色素沉着、恶心，疲劳，咳嗽，腹泻和头痛，没有发生血栓栓塞事件，尽管一位响应者在停止治疗后14个月出现了下肢深静脉血栓形成[17]。本研究17例患者未发生严重的AE，常见的不良反应为肝功能异常、色素沉着和消化道反应等。

综上所述，艾曲泊帕对治疗AA或MDS相关血小板减少，疗效值得肯定，安全性良好，但需长期维持，但由于目前纳入病例数少不够多，用药时间不够长，有待后期扩大样本进行更有说服力的临床研究。

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（收稿日期：2020-03-27） （本文編辑：郎序莹）