贝伐珠单抗辅助治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的效果

2020-11-06杨勇宁尚福陈华林

中外医学研究 2020年25期

杨勇宁尚福陈华林

【摘要】目的：研究贝伐珠单抗辅助治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的效果，以及对患者炎症因子及肿瘤标志物水平的影响。方法：选取2018年11月-2019年11月笔者所在医院收治的非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的患者65例为研究对象。按随机数字表法分为对照组和观察组，对照组33例，观察组32例。对照组通过静脉滴注顺铂及培美曲塞治疗，观察组在对照组的基础上予以静脉滴注贝伐珠单抗注射液治疗。观察两组患者治疗有效率，治疗前后肿瘤标志物水平、炎症水平及不良反应发生情況。结果：观察组治疗有效率90.62%，高于对照组的60.60%（P<0.05）;治疗后观察组CEA、CA153、CYFRA21-1均低于对照组（P<0.05）;治疗后观察组IL-2、IFN-γ高于对照组（P<0.05），IL-6低于对照组（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：贝伐珠单抗辅助治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液效果显著，可稳定肿瘤细胞，改善炎症，不增加不良反应。

【关键词】贝伐珠单抗恶性胸腔积液 IFN-γ 肿瘤标志物

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.25.005 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）25-00-03

[Abstract] Objective： To study the effect of Bevacizumab as adjuvant therapy on malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer and its effect on the levels of inflammatory factors and tumor markers. Method： A total of 65 patients with non-small cell lung cancer and malignant pleural effusion treated in our hospital from November 2018 to November 2019 were selected as the study subjects. According to the random number table method， they were divided into the control group and the observation group， 33 cases in the control group and 32 cases in the observation group. The control group was treated by intravenous drip of Cisplatin and Pemetrexed， and the observation group was treated by intravenous drip of Bevacizumab Injection on the basis of the control group. The effective rate of treatment， the level of tumor markers， the level of inflammation and the occurrence of adverse reactions before and after treatment were observed in both groups. Result： The effective rate of the observation group was 90.62%， which was higher than 60.60% of the control group （P<0.05）. After treatment， CEA， CA153， CYFRA21-1 in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， IL-2， IFN-γ in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， and IL-6 was lower than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Bevacizumab is effective in the adjuvant treatment on malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer， which can stabilize tumor cells， improve inflammation without increase adverse reactions.

[Key words] Bevacizumab Malignant pleural effusion IFN-γ Tumor markers

First-authors address： Wuchuan Peoples Hospital， Wuchuan 524500， China

肺癌是临床上发病率及死亡率极高的恶性肿瘤，常见的病理类型是非小细胞肺癌，其发生发展快，并发症多[1]。由于其解剖位置接近胸腔，癌细胞向胸腔浸润，故胸腔积液是最常见的并发症[2]。在不断的探索中，把化疗药物静脉滴注、胸腔内给药对改善胸腔积液起到了一定的作用，但是对于缓解胸腔积液的效果有限。血管的连续完整性是肿瘤细胞获得营养物质的重要条件，贝伐珠单抗目前应用于治疗恶性肿瘤，主要作用是抑制血管的新生。故本次研究贝伐珠单抗辅助治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的效果及对患者炎症因子及肿瘤标志物水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年11月-2019年11月笔者所在医院收治的非小细胞癌合并恶性胸腔积液的患者65例为研究对象。纳入标准：（1）所有患者均病理诊断为非小细胞肺癌并且合并恶性胸腔积液[3];（2）目前身体条件可以全身及局部使用化疗药物;（3）通过对患者机体条件的判断，预期患者还可存活3个月以上;（4）可配合随访的患者。排除标准：（1）患者疾病已经发展至晚期，PS评分3～4分，不宜再进行化疗;（2）在本次研究期前3个月内予其他的化疗药物治疗;（3）中途脱落及死亡的病例;（4）具有胸腔穿刺的禁忌证及家属不愿意行胸腔穿刺。按随机数字表法分为对照组和观察组，对照组33例，男21例，女12例;年龄50～69岁，平均（59.89±4.02）岁;腺癌16例，鳞癌14例，腺鳞癌3例;ⅢB期17例，Ⅳ期16例。观察组32例，男20例，女12例;年龄51～70岁，平均（60.01±3.99）岁;腺癌17例，鳞癌13例，腺鳞癌2例;ⅢB期15例，Ⅳ期17例。两组患者年龄、性别、分期等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准，并且获得患者家属知情同意，签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者均行B超胸腔定位检查，进行胸腔穿刺后留置中心静脉导管进行积液引流。两组患者均采用常规方案，具体方案如下：静脉滴注培美曲塞（厂家：江苏豪森药业股份有限公司，批号：bzl011756，规格：0.2 g）500 mg/m2，顺铂（厂家：Hospira Australia Pty Ltd，批号：H20140372，规格：50 mg/50 ml）50～120 mg/m2。观察组在此基础上予贝伐珠单抗注射液[厂家：Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，批号：S20120069，规格：100 mg×1瓶]15 mg/kg静脉滴注。每3周给药1次，连续治疗3个周期。每周期进行影像学测定胸腔积液的量，治疗完成后连续随访4周。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组患者治疗有效率，治疗前后肿瘤标志物水平、炎症水平及不良反应发生情况。（1）治疗总有效率：完全缓解，胸腔积液在B超显示下完全消失，随访的4周均未见胸腔积液;部分缓解，胸腔积液明显减少，比入院时减少50%以上，随访过程中，连续4周均未再增多;无明显变化，患者胸腔积液增加及减少均不超过50%;无效，患者胸腔积液明显增多。治疗有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%[4]。（2）肿瘤标志物指标：CEA、CA153、CYFRA21-1。治疗前后抽取患者空腹5 ml静脉血应用电化学发光方法进行检测。（3）炎症水平指标：IL-2、IFN-γ、IL-6，抽取患者胸腔积液6 ml利用ELISA方法进行检测。（4）记录不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗有效率比较

观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者肿瘤标志物比较

两组患者治疗前CEA、CA153、CYFRA21-1比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组CEA、CA153、CYFRA21-1均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者炎症水平水平比较情况

治疗前两组患者IL-2、IFN-γ、IL-6比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组IL-2、IFN-γ高于对照组（P<0.05），IL-6低于对照组（P<0.05），见表3。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

非小细胞肺癌是常见的恶性肿瘤，长期大量吸烟被认为是最重要的发病原因[5]。其发病隐匿，发現时大部分已经发展为中晚期，已不能进行手术切除。后期易发生远处转移，最常见的转移位置为胸腔，引起恶性胸腔积液。肿瘤细胞在胸腔分化增殖，导致胸腔积液的量快速进展，分泌肿瘤标志物，引起局部炎症反应，严重威胁患者生命。临床上针对恶性胸腔积液，将铂类化学药物静脉滴注、胸腔内给药是主要的治疗方案[6]，但是对于胸腔积液的缓解仍然不理想。考虑到肿瘤细胞的增殖需要营养物质，营养物质的输送依靠连续完整的血管。将新生血管进行抑制可以达到阻断肿瘤细胞营养物质的供应。在临床上，贝伐珠单抗是抑制血管新生的靶向治疗药物。应用于辅助治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的效果值得研究[7]。

贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，主要与血管内皮生长因子（VEGF）竞争性结合其受体，从而抑制内皮因子的作用。内皮生长因子与血管内皮细胞结合后，可以促进肿瘤细胞进入血液及淋巴循环[8]。贝伐珠单抗与血管内皮生长因子（VEGF）竞争性结合其受体阻断肿瘤细胞新生血管的形成，阻碍肿瘤细胞的营养及氧气的供应，进一步使已经形成的肿瘤细胞死亡。

在本次研究中，观察组治疗有效率高于对照组（P<0.05）。说明贝伐珠单抗辅助治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液可以提高疗效。可能原因是顺铂通过作用于肿瘤细胞DNA减少了肿瘤细胞的复制，从而减少肿瘤细胞的数量。在此基础上贝伐珠单抗竞争性结合VEGF受体后，减少了VEGF与血管内皮细胞结合，使肿瘤血管缺少VEGF的作用逐渐退化，使原已经形成的肿瘤肿块缺少营养物质及氧气，肿块进一步缩小。从而减轻肿块对淋巴管及血管的压迫作用，促进血液及淋巴回流，有助于减少胸腔积液[9]。

CEA、CA153、CYFRA21-1均属于肿瘤标志物指标。在本次研究中，治疗后观察组CEA、CA153、CYFRA21-1均低于对照组（P<0.05）。说明贝伐珠单抗辅助治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液可以抑制肿瘤细胞的增殖分化，稳定肿瘤细胞。可能原因是，顺铂直接作用与肿瘤细胞增殖分化的中间步骤，直接抑制肿瘤细胞的增殖[10]。贝伐珠单抗作用于抑制VEGF与血管内皮结合直接抑制了VEGF的作用，由于VEGF具有促进肿瘤细胞进入血液及淋巴循环的作用，故当VEGF的作用受到抑制后，进一步减少了肿瘤细胞进入血液及淋巴循环，进一步减少胸腔内肿瘤细胞。肿瘤细胞数量减少其分泌的CEA、CA153均减少，肿瘤细胞释放的CYFRA21-1减少，故CEA、CA153、CYFRA21-1均减少[11]。

IL-2、IFN-γ具有调节作用的细胞因子，具有激活免疫细胞的作用，其数值越高，说明患者免疫调节功能越好。IL-6是一种炎症介质，数值越高，说明患者炎症反应越严重。在本次研究中，治疗后观察组IL-2、IFN-γ高于对照组（P<0.05），IL-6低于对照组（P<0.05）。说明贝伐珠单抗辅助治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液可以增强机体免疫调节，降低炎症反应。可能原因是肿瘤细胞数量减少，正常免疫细胞的增殖进一步活跃，从而促进淋巴细胞产生IL-2、IFN-γ。IL-2、IFN-γ进一步刺激B淋巴细胞等增殖，故而增加了IL-2、IFN-γ。免疫细胞的增殖提高患者机体天然免疫及后天免疫功能，大量的免疫细胞被激活，具有吞噬炎症物质的作用，故IL-6降低。

在本次研究中，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。说明贝伐珠单抗辅助治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液不会增加不良反应的发生。与张再军等[12]研究一致。可能原因是顺铂直接作用与机体肿瘤细胞的同时也会一定程度的针对正常细胞，故引起患者脱发、骨髓抑制等不良反应。但是贝伐珠单抗作用于肿瘤血管的形成，并未直接作用于肿瘤细胞，故两者药物联合应用不会增加不良反应。

综上所述，贝伐珠单抗辅助治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液效果好，稳定肿瘤细胞，改善炎症，不会增加不良反应。

参考文献

[1]李彦磊，梁华，姜玉华，等.贝伐单抗联合化疗在非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者中的应用效果[J].中国肿瘤临床与康复，2018，25（2）：150-152.

[2]罗红兰，刘凯.贝伐单抗联合化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效及对血管内皮细胞生长因子表达的影响[J].临床肺科杂志，2018，23（2）：220-224.

[3]陈婧，李冬雷，张旭宇，等.贝伐单抗与卡铂结合治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效[J].实用癌症杂志，2020，35（2）：208-211.

[4]党明，奚颖，严丽，等.贝伐单抗联合PC化疗方案治疗非小细胞肺癌的效果及安全性分析[J].河南医学研究，2018，27（7）：1199-1201.

[5]李学恩.CA125、CEA、CYFRA21-1检测在贝伐单抗联合TP方案治疗晚期非小细胞肺癌前后的表达及临床意义[J].标记免疫分析与临床，2018，25（6）：834-838.

[6]蔡琴，谢壁元，黄学武.贝伐珠单抗联合顺铂治疗非小细胞肺癌胸腔积液的meta分析[J].华南国防医学杂志，2017，31（4）：259-263，266.

[7]劉玉杰，田攀文.贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌所致恶性胸腔积液的研究进展[J].中国肺癌杂志，2019，22（2）：118-124.

[8]张会珍，吴凤英，李爱武.贝伐珠单抗胸腔内注射治疗肺癌相关恶性胸腔积液回顾性疗效分析[J/OL].肿瘤综合治疗电子杂志，2019，5（2）：11-14.

[9]柯华，刘咏梅，陈维永，等.贝伐珠单抗联合化疗对肺腺癌患者恶性胸腔积液的疗效及安全性研究[J].中国临床保健杂志，2019，22（4）：484-487.

[10]杜楠，赵辉，王海滨，等.顺铂联合贝伐珠单抗对老年肺癌胸腔积液血管内皮生长因子表达的影响及疗效观察[J/OL].中华临床医师杂志：电子版，2012，6（20）：6291-6295.