肿瘤标志物联合检测在肝门胆管癌诊断中的研究进展

董晨光++王世明++苏文博

[摘要] 肝门胆管癌是恶性度较高的肿瘤，已成为严重威胁人们生命和健康的恶性肿瘤。由于肝门胆管癌早期病变难以发现，且尚无有效的筛查方法，很多患者确诊时已到中晚期，因此，早期诊断肝门胆管癌尤为重要。为提高肝门胆管癌的早期诊断率，降低漏诊率，可以应用多种血清肿瘤标志物联合检测，同时在临床治疗中有助于疗效评价及预后判断。

[关键词] 肿瘤标志物；早期；肝门胆管癌；诊断

[中图分类号] R735.8 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）02（b）-0017-03

Research progress on combined measurement of tumor markers in the diagnosis of hilar cholangiocarcinoma

DONG Chen-guang1 WANG Shi-ming2 SU Wen-bo1

1.Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2.Department of General Surgery，the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

[Abstract] Hilar cholangiocarcinoma is high malignant degree of tumor，has become a serious threat to people′s lives and health of malignant tumor.Due to the hilar cholangiocarcinoma early lesion is difficult to find，and there is no effective screening method，many patients diagnosed when already to middle-late stage，so early diagnosis of hilar cholangiocarcinoma is particularly important.To improve the early diagnosis of hilar cholangiocarcinoma，reduce the rate of misdiagnosis，we can apply a variety of combined detection of serum tumor markers，while helping to evaluate the efficacy and prognosis in clinical treatment.

[Key words] Tumor marker；Early；Hilar cholangiocarcinoma；Diagnosis

WHO将肝门胆管癌定义为发生在肝总管分叉处的恶性肿瘤，又称Klatskin瘤，是来源于胆管上皮侵袭性很强的恶性肿瘤，占肝胆恶性肿瘤的10%～20%[1]。经研究统计发现，肝门胆管癌起病隐匿，肿瘤细胞可通过胆管周围的淋巴血管等转移到肝脏或肝十二指肠韧带内，虽然肝门胆管癌晚期影像学特征明显，但早期临床影像学特征很不明显，甚至难以诊断[2]。对于没有发生转移的肝门胆管癌进行手术治疗，将大大提高患者的生存率及生存质量，所以提高肝门胆管癌的早期诊断率有助于提高患者的治疗效果，目前在临床上诊断除了B超、CT、MRI等影像学方法外，实验室指标的检测尤为重要，因此常将肿瘤标志物的检测作为肝门胆管癌的诊断途径，但是这些单一的肿瘤标志物没有较高的特异度与灵敏度，因此，联合检测肿瘤标志物将会是其诊断的重要途径，且有积极的研究意义。

1 CA199和CEA的联合检测

CA199在胚胎期的合成主要在人体的胆道、胃肠、胰腺，而在成人期合成的量较少，且主要分布在胆道、胰腺等[3]，它是一种抗原物质且与腺癌高度相关。临床将CA199的检测应用于肝胆胰的恶变检查中，且诊断地位日益增高，是目前临床诊断消化道肿瘤较为理想、便捷与可靠的指标，同时对胆管癌有较高的灵敏度和较好的诊断价值[4]。CEA是目前临床上最常用的肿瘤标志物之一，主要是由多糖构成的糖蛋白，被认为是一种广谱的人类肿瘤相关抗原，且是消化系统肿瘤重要的常规检测指标。从组织胚胎学水平上研究显示，CEA既可以表达来源于内胚层的肿瘤，又可以表达来源于外胚层的肿瘤，因此CEA不能用来定位诊断肿瘤[5-6]。

孙文德等[7]通过90例肝门胆管癌患者与91例同期胆道良性病变患者进行血清肿瘤标志物研究，发现对于肝门胆管癌的诊断，两组患者血清CAl99在肝门胆管癌中阳性率最高（86.67%）、灵敏度最好（93.98%），而CEA的特异度最好（94.60%）。国外的研究人员收集了400多例肝胆及胰腺疾病的患者，对其进行CA199的检测，再根据这些患者的临床特征、影像学检查及病理结果进行研究，发现单独检测CA199对胆管癌没有良好的诊断效果，误诊、漏诊率均很高，且没有统计学意义[8]。国内中山大学研究人员通过化学发光免疫法对胆管细胞癌和健康人的血CA199、CEA进行检测，发现健康人血中的CA199及CEA均低于肿瘤患者，而联合检测肝门胆管癌患者两项肿瘤标志物的阳性率远远高于单项检测这两项肿瘤标志物[9]。

在临床上对于肝门胆管癌疾病的诊断，联合这两项指标的检测可以提高肿瘤检测的准确度、特异度和灵敏度，弥补单一指标检测的不足，进而增加早期患者的检出率，只有尽可能早期发现患者，才能有助于临床医师去提高患者生存率及生存质量，降低死亡率。同时通过联合检测血清CA199、CEA的水平，可以为患者预后提供信息和诊断依据，选择最佳的治疗方案。CA199、CEA联合检测对肝门胆管癌的早期诊断、鉴别及治疗具有重要意义。

2 CA199、CA50的联合检测

CA50主要成分是唾液酸糖蛋白和唾液酸酯[10]，在人体的正常组织很罕见，主要存在于人体的糖脂、高分子蛋白中[11-12]。当细胞发生非典型性增生时，其内的糖激活酶激活途径发生效应，使细胞表面的糖基结构改变，从而成为糖链抗原的标志物。它是反映肿瘤存在的一种特异性物质。

汪正广等[13]联合检测34例经手术和病理证实的胆管癌的患者与21例胆囊息肉患者血清CA199、CA50的水平，发现CA199和CA50灵敏度与特异度相对较高，灵敏度为80.15%和92%，特异度为72.34%和25%，从中可以看出，这两种肿瘤标志物在手术后已大大降低；在术后监测的几十例术后2周的患者，CA199和CA50都有不同程度的下降；有3例术后6个月复发的患者中CA199和CA50明显升高，这将给临床疗效提供一个可以参考的指标，且操作简便，费用较低，对临床疗效的判断是一个积极而快捷的指导。

3 CA199、CA125、AFP、CEA的联合检测

癌抗原CA125属于IgG类糖蛋白，自1981年首次发现以来备受关注[14]。虽然说CA125最早是从上皮性卵巢癌抗原检测出来[15]，但目前已被广泛应用于妇科、呼吸科及眼科等领域。一般来说，人体内有少量或微量的CA125，但当机体收到炎症或肿瘤等相关因素刺激时，其在血清中的含量会大幅升高。AFP是一种血清糖蛋白，由肝脏及卵黄囊在胚胎早期合成，胎儿在母体发育时达到高峰，出生后机体内水平逐渐减少，甚至消失[16-17]。AFP是临床上诊断肝癌最敏感、最特异的指标，其灵敏度高达70%。AFP不仅诊断肝癌有较高价值，在其他恶性肿瘤中也可以升高。

对于血清CA199、CA125、AFP、CEA肿瘤标志物的联合检测，国内学者通过对一定数量的胆管癌患者、良性胆道疾病患者及健康患者进行了4种肿瘤标志物的检测研究[18]，发现胆囊癌患者血清中的4种标志物较正常对照组高，而AFP、CEA、CA199的阳性表达较良性胆道疾病组高，4种肿瘤标志物单独评价中，灵敏度最高的是CA199，特异度最高的是AFP。当联合检测4种标志物时发现，其灵敏度、特异度明显高于单项检测。联合检测血清CA199、CA125、AFP、CEA标志物的评价效果优于单项检测，同时结合其发病者临床表现、影像学资料等方法，既可以提高胆管癌早期诊断水平，又有助于选择临床治疗方案及判断预后。

4 CA242、CA199、CA125、CEA的联合检测

CA242是一种成分为唾液酸化抗原，在国内研究中越来越广泛[19]，最先在人结肠腺癌细胞株COLO 205免疫小鼠后获得单克隆抗体被发现，人们对于CA242的抗原决定簇的化学结构尚未研究清楚[20]。这种新型的肿瘤抗原属于糖酯类类抗原，在健康人群中血清含量几乎为零，但在肿瘤患者体内含量会大大上升[21-22]。研究表明，胆管癌患者中血清CA242的含量较高，且胆汁淤积对其影响较小，因此检测的灵敏度很高，临床有较高的参考价值。

国内学者蒋海兵[23]对68例经病理诊断确诊为胆管癌的患者进行血清肿瘤标志物CA199、CA242、CA125、CEA的单独检测及联合检测，结果为患者血清CA199的阳性率为73.53%，CA242的阳性率为58.82%，CA125的阳性率为25.00%，CEA的阳性率为13.24%，从结果可以看出，单一检测肿瘤标志物时，只有CA199较为敏感，并对胆管癌的诊断意义最大，其他3种标志物不敏感。当联合检测时其阳性率为80.89%，大大高于单一肿瘤标志物的检测。这4项肿瘤标志物的联合检测，加上影像学检查及临床症状的体现，可以提高诊断的实用性和特异性。

5 结语

肝门胆管癌的临床症状缺乏相应的特异性鉴别方法，早期诊断相对比较困难，虽然医学影像学检查可以为临床诊断提供价值，但临床中诊断的金标准还是术后的病理学活检结果[24-25]。对于肝门胆管癌患者的确诊需要术后病理活检，不仅诊断费用高，而且存在创伤及痛苦。近年来，随着检验科学技术的进步，诊断肝门胆管癌的肿瘤标志物越来越多地被应用于临床研究，并且在检测肿瘤时，联合检测肿瘤标志物较单一肿瘤标志物的检测对疾病早期诊断的准确度、灵敏度将大大提高。对于术后患者，联合肿瘤标志物的检测加影像学诊断，可以对于术后疾病的检测和治疗提出更有意义的指导，同时将来可能通过基因工程改造，使这些肿瘤标志物成为恶性肿瘤患者体内的跟踪器，用于靶向治疗恶性肿瘤，所有这些都有待于进一步研究和探讨。

[参考文献]

[1] Blechacz B，Gores GJ.Cholangiocarcinoma：advances in pathogenesis，diagnosis，and treatment[J].Hepatology，2008，48（1）：308-321.

[2] 秦兴雷，李志强，石景森，等.血清和胆汁CA19-9联合检测对诊断胆道良恶性病变的价值[J].中国普外基础与临床杂志，2000，7（3）：161-163.

[3] Laulu S，roberts W.Performance characteristics of five automated CA199 assays[J].Am J Clin Pathol，2007，127（3）：436-440.

[4] Patel AH，Harnosis DM，Klee GG，et al.The utility of CA19-9 in the diagnoses of cholangiocarcinoma in patients without primary sclerosing cholangitis[J].Am J Gastroenterol，2000， 95（1）：204-207.

[5] 王瑾.肿瘤标志物AFP与CEA的联合检测在肝癌诊断中的临床价值[J].临床和实验医学杂志，2011，10（16）：1258-1259.

[6] Minton P，Heohn JL，Gerber DM，et al.Result of a 400 patients CEA carcinoembryonic antigen second-look colorectal cancer study[J].Cancer，1985，55（6）：1284-1290.

[7] 孙文德，曹景玉，王云玲，等.多种肿瘤标志物联合检测对肝门胆管癌诊断的意义[J].中国普通外科杂志，2012， 21（2）：140-143.

[8] Singh S，Tang SJ，Sreenarasimhaiah J，et al.The clinicalutility and limitations of serum carbohydrate antigen（CA19-9）as a diagnostic tool for pancreatic cancer and cholangiocarcinoma[J].Dig Dis Sic，2011，56（8）：2491-2496.

[9] 郑丽，周君纯，林荣万，等.联合检测血清CEA、CA199和AFP在胆管细胞癌诊断中的意义[J].广东医学院学报，2014，32（4）：460-461.

[10] Chan CC，Fan CW，Kuo YB，et al.Multiple serological biomarkers for colorectal detection[J].Int J Cancer，2010，126（7）：1683-1690.

[11] 梅楠，郭蕾，王允惠.肿瘤标志物在大肠癌诊断中的价值[J].中国肛肠病杂志，1993，13（4）：38-39.

[12] Lindhole L，Holmgren J，Svennerholm L，et al.Monoclonal antibodies against gastroinsetinal tumor-associated antigens isolated as monlsialoganlioslides[J].Int Srch Allergy Appl Immunol，1983，71（2）：178-181.

[13] 汪正广.肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA50联合检测在胆管癌诊治中的作用[J].肝胆外科杂志，2003，11（3）：187-188.

[14] Bast RJ，Feeney M，Lazarus H，et al.Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma[J].J Clin Invest，1981，68（5）：1331-1337.

[15] 王继恒，高革，闫伟，等.血清CA19-9水平在良性胆管疾病患者中的临床意义[J].胃肠病学，2010，15（3）：166-168.

[16] 马红霞，林瑞峰，王杰.应用ROC曲线评价CA19-9与CEA对消化系统肿瘤的诊断价值[J].沈阳医学院学报，2012，14（1）：52-54.

[17] 刘渊，王正廷，龚彪，等.血清颗粒蛋白前体、CEA、AFP、CA19-9鉴别胆管良恶性病变的价值[J].诊断学理论与实践，2012，11（5）：451-454.

[18] 任姗.肿瘤标志物CA199、CA125、AFP及CEA联合检测在胆管癌诊断中的价值[J].华夏医学，2013，26（2）：242-245.

[19] Kawa S，Tokko M，Hasebe O，et al.Comparative study of CA242 and CAl9-9 for the diagnosis of pancretic cancer[J].Br J Cancer，1994，70（3）：481-486.

[20] 黄建贤，朱宝和，黄林，等.MMP-2与MMP-7在直肠癌中的表达及临床意义[J].中国实验诊断学，2009，13（6）：773-775.

[21] Banfi G，Zerbi A，Pastori S，et al.Behavior of tumor markers CA199，CA195，CAM43，CA242，and TPS in the diagnosis and follow-up of pancreatic cancer[J].Clin Chem，1993，39（3）：420-423.

[22] Nilsson O，Johansson C，Glimelius B，et al.Sensitivity and specificity of CA242 in gastro-intestinal cancer.A comparison with CEA，CA50 and CA19-9[J].Br J Cancer，1992， 65（2）：215-221.

[23] 蒋海兵.血清CA199、CA242、CA125及CEA检测在胆管癌中的诊断价值[J].湖南师范大学学报，2011，8（4）：59-61.

[24] 徐征.3种指标联合检测胆管细胞癌的研究价值[J].检验医学与临床，2014，11（21）：3057-3058.

[25] 王秀芹.肿瘤标志物联合检测对消化系统肿瘤的诊断价值[J].标记免疫分析与临床，2010，17（2）：83-86.

（收稿日期：2014-11-28 本文编辑：李亚聪）