TCH新辅助化疗方案治疗HER-2阳性乳腺癌的疗效及对患者ER、PR、HER-2及Ki67表达的影响

杨文强，刘敏，唐铁雷，王磊

宝鸡市中心医院乳腺科，陕西 宝鸡 721000

乳腺癌的患病率逐年递增，且其转移率高。数据显示，我国乳腺癌的发病率相较于发达国家已高出2%左右，成为全球范围内乳腺癌发病率增长速度最快的国家之一，给女性群体的生命安全构成严重威胁[1]。乳腺癌中约有30%的患者为人表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性乳腺癌，其恶性程度高，侵袭性强，对该类疾病的治疗临床缺乏针对性治疗方案[2]。化疗是治疗HER-2 阳性乳腺癌的主要手段，当前以TCH 新辅助化疗最为常见，其可准确预测肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，以提高治疗效果，减少不良反应[3]。随着研究的不断深入，近年来发现，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER-2、细胞核相关抗原(Ki67)与HER-2阳性乳腺癌关系密切，且在TCH新辅助化疗治疗后出现明显变化，但尚无明确定论[4]。本研究旨在观察TCH新辅助化疗治疗HER-2阳性乳腺癌患者的效果，并探讨其对患者ER、PR、HER-2及Ki67表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年12 月至2018 年11月宝鸡市中心医院收治的HER-2阳性乳腺癌患者110例为研究对象。纳入标准：①符合《外科学》[5](第8版)中关于HER-2阳性乳腺癌的诊断标准；②均为首次接受乳腺癌新辅助化疗；③TNM 分期为Ⅱ～Ⅲ期。排除标准：①合并肝、肾、心功能障碍者；②伴有其他系统恶性肿瘤者；③诊断为双侧乳腺癌者或出现远处转移者；④临床表现不稳定且研究前1 个月内有接受无证书或试验性药物；⑤并发血压系统疾病或依从性低，不能积极配合治疗者。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组各55例。对照组年龄30～60岁，平均(44.12±4.89)岁；肿瘤类型：小叶癌29 例，浸润性导管癌26例；TNM分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期27例。观察组年龄30～60岁，平均(45.02±4.92)岁；肿瘤类型：小叶癌25例，浸润性导管癌30例；TNM分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期26例。两组患者的基本资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会批准，患者均自愿加入本研究并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 采用TAC化疗方案治疗。每个化疗周期第1天给予多西他赛(生产厂家：北京协和药厂；规格：0.5 mL：20 mg；国药准字：H20093744) 75 mg/m2治疗，第2 天给予表阿霉素(生产厂家：湖北运存共创有限公司；规格：10 mg；国药准字：H20091122)80 mg/m2静脉滴注治疗，环磷酰胺(生产厂家：江苏盛迪医药公司；规格：0.2 g；国药准字：H32022856) 500 mg/m2静脉滴注2 d，21 d为一个周期，共治疗6个周期。

1.2.2 观察组 采用TCH新辅助化疗方案治疗。给予多西他赛75 mg/m2静脉滴注治疗1 d，静脉滴注卡铂(生产厂家：云南植物药业有限公司；规格：100 mg；国药准字：H10950274)AUC=6 (每个化疗周期第1 天)，21 d 为一个周期，共治疗6 个周期。曲妥珠单抗(生产厂家：武汉宏兴医药有限公司；规格：20 mL；国药准字：H20100212)静脉滴注第1 周6 mL/m2，随后每周4 mL/m2，21 d 为一个周期，共治疗6 个周期。两组患者治疗期间均服用保肝药物。

1.3 观察指标 (1)临床治疗效果；(2)治疗前后ER、PR、HER-2、Ki67变化：化疗前后穿刺获取活检标本，采用40 g/L甲醛溶液固定，行石蜡包埋，切片，厚大大约为3 μm，采用免疫组化Envision 法(生产厂家：丹麦DAKO 公司)检测组织中ER、PR、HER-2、Ki67 水平，步骤按试剂盒说明书进行。(3)治疗前后血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、血管内皮生长因子(VEGF)：采集治疗前、治疗后空腹静脉血2 mL，离心分离血清待测，采用酶联免疫吸附法(生产厂家：上海亿丰生物有限公司)测定血清TGF-β1、VEGF 水平，步骤按说明书进行。(4)世界卫生组织生存质量评分表(WHOQOL-100)评分变化：采用WHOQOL-100评价患者生存质量，分值越高生存质量越好。(5)统计不良反应。

1.4 疗效评定标准[6]完全缓解(CR)：肿瘤病灶完全消失；部分缓解(PR)：病灶最大径×垂直径减少>50%；稳定(SD)：病灶最大径×垂直径增加＜25%或减少＜50%；进展(PD)：未达到上述标准。

1.5 统计学方法 应用SPSS20.0 统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为85.45%，明显高于对照组的67.27%，差异有统计学意义(χ2=5.036，P=0.025＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的ER、PR、Ki67、HER-2水平比较 与治疗前比较，两组患者的ER、PR表达水平升高，且观察组高于对照组，而Ki67、HER-2表达水平降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后的血清TGF-β1、VEGF水平比较 治疗前，两组患者的TGF-β1、VEGF 比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的TGF-β1、VEGF均下降，且观察组上述指标均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的ER、PR、Ki67、HER-2水平比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的ER、PR、Ki67、HER-2水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数55 55治疗前32.12±4.45 33.02±3.89 1.129 0.261治疗后48.12±3.56a 42.12±4.07a 8.229＜0.05治疗前25.12±3.12 25.62±2.98 0.859 0.392治疗后37.14±3.19a 32.12±3.08a 8.395＜0.05治疗前62.12±4.71 62.58±3.89 0.558 0.577治疗后51.02±3.21a 56.12±3.20a 8.344＜0.05治疗前57.19±5.11 57.89±4.89 0.734 0.465治疗后40.17±3.18a 45.21±3.65a 7.721＜0.05 ER(pmol/L) PR(pmol/L) Ki67(ng/mL) HER-2(pmol/L)

表3 两组患者治疗前后血清的TGF-β1、VEGF水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后血清的TGF-β1、VEGF水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数55 55治疗前105.12±12.14 104.78±11.89 0.148 0.882治疗后54.12±4.10a 68.17±5.02a 16.076＜0.05治疗前62.12±5.77 61.98±5.80 0.126 0.899治疗后31.41±4.78a 42.15±4.60a 12.006＜0.05 TGF-β1(pg/mL) VEGF(ng/mL)

2.4 两组患者治疗前后的WHOQOL-100评分比较 与治疗前比较，两组患者的WHOQOL-100 评分均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后WHOQOL-100评分比较(±s)

表4 两组患者治疗前后WHOQOL-100评分比较(±s)

组别观察组对照组t值P值例数55 55治疗前42.12±3.45 43.02±4.11 1.243 0.216治疗后72.15±4.78 62.38±5.02 10.452＜0.05 t值37.779 22.130 P值＜0.05＜0.05 WGOQOL-100

2.5 两组患者的不良反应比较 观察组患者的总不良反应发生率为9.09%，明显低于对照组的23.64%，差异有统计学意义(χ2=4.251，P=0.039＜0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

乳腺癌属于一种全身性恶性肿瘤疾病，早期主要表现为乳房肿块、腋窝淋巴结肿大、乳头溢液等症状，随着病情进展，晚期因癌细胞发生远处转移，可诱导器官病变，直接危及患者生命安全。手术切除是治疗乳腺癌的有效手段，但随着人们对治疗效果的要求逐渐提高，单纯手术治疗已经不能满足患者的需求，因此乳腺癌的治疗已由单纯手术治疗逐渐发展到以手术治疗为主、化疗为辅的综合治疗方案，提高临床治疗HER-2阳性乳腺癌的效果。

TCH新辅助化疗是治疗乳腺癌的常用化疗手段，第一步为全身化疗，其次为局部治疗，可有效减少微小病灶，促进原发病灶缩小确保手术顺利进行，彻底切除病灶组织，已经在HER-2阳性乳腺癌的治疗中占有不可取代的地位[7-8]。研究表明，多西他赛的抗癌效果显著，是紫杉醇的6 倍，可抑制肿瘤细胞分裂，调节化疗后雌激素受体的表达，为后续内分泌治疗做好铺垫[9]。曲妥珠单抗为人源化单克隆抗体，其治疗靶点为癌基因，对HER-2 受体发挥靶向作用，促进乳腺癌疾病转归[10]。研究指出，多西他赛与曲妥珠单抗具有协同作用，两种药物联共同作用于HER-2阳性乳腺癌提供疾病控制率，抑制病情进展[11]。本结果表明，TCH新辅助化疗治疗的总有效率为85.45%，明显高于TAC化疗的67.27%，证实TCH 新辅助化疗治疗HER-2 阳性乳腺癌疗效显著。

ER、PR、Ki67、HER-2 的水平表达均与乳腺癌疾病的发生、发展密切相关。HER-2 作为ErbB 受体家族的主要成员之一，在多种恶性肿瘤疾病的肿瘤细胞转化中发挥重要作用，正常情况下，其以低水平存在于机体组织中，一旦出现癌变，其水平在短时间内明显升高，可直接诱导癌细胞大量繁殖，加重恶性程度，与乳腺癌疾病的发生、发展密不可分，可用于判定HER-2 阳性乳腺癌患者预后[12]。大量研究证实，PR、ER的恶性程度较低，对化疗药物敏感性较高[13]。Ki67主要存在于细胞核内，在多种恶性肿瘤疾病中均过度表达，且其水平越高，肿瘤细胞增殖越活跃。ER、PR对激素依赖性较高的HER-2 阳性乳腺癌的生长、增殖、分化均有调控作用，ER广泛分布于靶器官细胞内，而PR是雌激素于ER结合所诱导的产物，两者表达水平 呈 正 相 关[14]。FARHAT 等[15]研 究 表 明，Ki67 与HER-2 阳性乳腺癌的ER、PR 表达呈负相关，与HER-2 则呈正相关。本研究对110 例患者分别给予TAC、TCH 新辅助化疗治疗，观察两种治疗方案对上述细胞因子水平的影响。结果表明，化疗6 个周期后两组患者的ER、PR 表达水平均升高，而Ki67、HER-2水平下降，且TCH 新辅助化疗治疗的改善效果优于TAC 化疗效果。提示TCH 新辅助化疗可有效改善患者的ER、PR、Ki67、HER-2水平。

研究指出，肿瘤疾病的恶化与肿瘤细胞分化、血管再生以及肿瘤细胞转移密不可分，其中最具代表性的肿瘤细胞为TGF-β1、VEGF[16]。TGF-β1对机体组织的上皮源性细胞具有抑制作用，其水平升高则提示机体组织细胞癌病或有转移迹象，而VEGF 属于血管再生因子，可增加肿瘤病灶面积，为肿瘤细胞的增殖、生长提供了条件[17]。本研究结果表明，治疗6 个周期后患者的TGF-β1、VEGF 表达水平均明显下降，且TCH新辅助化疗治疗的效果优于TAC 化疗治疗患者。提示TCH 新辅助化疗可有效改善HER-2 乳腺癌患者血型TGF-β1、VEGF 水平，改善患者预后。生存质量是评价恶性肿瘤患者治疗效果的客观指标，随着生活水平的提高，人们对疾病的治疗已不再满足于治疗效果，更加注重治疗后的生存质量。本结果表明，TCH 新辅助化疗治疗后患者的生存质量明显高于TAC 化疗治疗患者，提示TCH 新辅助化疗可提高患者生存质量。

从安全性方面看，TCH新辅助化疗后不良反应发生率为9.09%，明显低于TAC 化疗治疗患者的23.64%，可见，TCH 新辅助化疗不会增加患者的不良反应。分析原因为：TCH 新辅助化疗为全身性化疗，且多西他赛与曲妥珠单抗两者联合具有协同作用，可减少不良反应。

综上所述，TCH新辅助化疗方案治疗HER-2阳性乳腺癌效果明显，可有效抑制Ki67、HER-2水平，上调ER、PR水平，改善血清TGF-β1、VEGF水平，提高患者生存质量，减少不良反应。