急性期老年带状疱疹患者血清白细胞介素-1在预测发生后遗神经痛的临床效能

李星，张保朝，赵伟，牛犇

（南阳市中心医院，河南南阳473000）

带状疱疹（Herpes zoster，HZ）由水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染导致，临床表现为条带状分布的、不超过机体中线的成簇样丘疹及透明样水疱，部分患者在治疗后可伴有明显的后遗神经痛[1]。带状疱疹后遗神经痛（PHN）常常发生在中老年患者，持续性慢性疼痛严重影响患者的生活质量[2]。尽管早期足量的抗病毒药物治疗是降低PHN发生风险的有效措施，但临床上仍可见部分患者发生PHN[3-4]。既往研究发现，HZ患者血清白细胞介素（IL）-1β 水平显著升高[5-6]，且 IL-1β 可通过多种机制参与疼痛的发生[7]。目前关于IL-1β在预测老年HZ患者发生PHN的临床报道较少，本研究通过回顾性收集我院神经内科和皮肤科老年HZ患者的临床资料，探讨急性期老年HZ患者血清IL-1β水平在预测发生PHN风险的临床效能，现主要内容报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2017年1月—2019年1月在本院神经内科和皮肤科确诊的212例老年HZ患者作为研究对象，其中发生HZ-PHN患者共42例，设为HZ-PHN组，其余170例设为HZ组。HZ-PHN诊断采用美国神经病协会（The American Academy of Neurology）制定的标准[8]，具体为局部皮疹消退后但疼痛持续至少3个月以上，包括麻木、痛觉过敏、感觉异常及瘙痒等，患者均通过门诊复诊或电话随访。所有老年HZ患者抗病毒药物均给予伐昔洛韦片（成都倍特药业有限公司），剂量按照0.3 g/次，2 次/d，连用 10 d。HZ 患者纳入标准：①临床诊断明确，具体参考中国医师协会皮肤科医师分会HZ专家共识工作组编写的“带状疱疹中国专家共识”[9]；②患者年龄≥50周岁且均为急性起病（病程＜7 d）；③在院期间抗病毒药物治疗疗程足量；④未合并其他慢性疼痛性疾病如偏头痛、腰椎间盘突出症、骨折恢复期等；⑤未合并先天性或继发性免疫力低下的患者如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、肿瘤、糖尿病等。另选取本院35例健康者作为对照组。HZ-PHN组中男20例，女22例，平均年龄（60.22±7.51）岁；HZ组中男 81例，女 89例，平均年龄（56.56±4.21）岁；对照组中男 19例，女 16例，平均年龄（58.07±8.34）岁。所有研究对象均知情同意且签署知情同意协议书。

1.2 研究方法 于清晨空腹抽取所有研究对象外周静脉血3 mL于抗凝管中，在常温下离心收集上层血清置于-80℃冰箱中保存。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测3组研究对象血清IL-1β的表达水平。所有操作步骤按照ELISA试剂盒提供的标准步骤进行，ELISA试剂盒购自碧云天生物试剂有限公司（批号：201900578）。急性期HZ患者的性别、年龄、病程（发病到入院开始治疗时间）、发病部位、发病疼痛程度、带状疱疹分型及是否合并小剂量糖皮质激素治疗等临床资料均通过病历系统获得。疼痛程度评分采用视觉模拟评分（VAS）对患者进行评分，VAS分值为0～10分，分数越高，说明疼痛越明显。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验；多组间比较采用方差分析；血清IL-1β水平与VAS评分的相关性采用Pearson相关分析，Logistic回归分析确定急性期老年HZ患者发生PHN的危险因素，采用受试者操作特征（ROC）曲线探讨急性期老年HZ患者血清IL-1β水平在预测患者发生PHN的临床效能，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3患者血清IL-1β水平的比较 HZ-PHN组患者血清 IL-1β 水平为（25.69±5.75）pg/mL，显著高于 HZ 组（16.36±4.09）pg/mL 和对照组（9.63±2.65）pg/mL，差异有统计学意义（t=12.112，P=0.000；t=15.152，P=0.000）；HZ组患者血清IL-1β水平显著高于对照组，差异有统计学意义（t=9.330，P=0.000）。Pearson相关分析显示，212例老年HZ患者血清IL-1β水平与VAS评分呈现正相关性，相关系数为r=0.598，P=0.000。

2.2 HZ-PHN组和HZ组患者临床资料的比较单因素分析结果显示，年龄、VAS评分、病程、HZ分型、是否合并小剂量糖皮质激素治疗和IL-1β水平在2组间有统计学意义，见表1。

2.3 老年HZ患者发生PHN的Logistic分析 将表1中差异有统计学意义的指标纳入多因素分析，多因素分析结果显示，HZ分型（OR=10.444）、VAS评分（OR=6.501）和 IL-1β（OR=4.369）是老年 HZ 患者发生PHN的危险因素。见表2。

2.4 IL-1β预测老年HZ患者发生PHZ的ROC曲线 ROC曲线显示，IL-1β预测老年HZ患者发生PHN 的曲线下面积为 0.859（95%CI：0.789～0.930，P＜0.05），当 IL-1β 的截断值为 23.25 pg/mL，此时敏感度为91.43%，特异度为88.37%，Youden指数为0.798。见图1。

表1 HZ-PHN组和HZ组患者一般临床资料的比较 例

表2 老年HZ患者发生PHN的危险因素分析

图1 IL-1β预测老年HZ患者发生PHN的ROC曲线

3 讨论

HZ是神经内科和皮肤科常见的病毒感染性疾病，HZ-PHN发病机制尚不明确。传统观点认为，是否早期足量抗病毒药物治疗对HZ发生PHN起到重要影响，同时PHN和患者的年龄及免疫力水平等有一定关系，当患者年龄超过60岁后，PHN发生率高达40%左右[10]；但最近研究发现，PHN属于一种慢性炎症性疾病，IL-1可能参与这一过程[11]。根据生物学功能将IL-1分为IL-1α和IL-1β 2大类，通常情况下，IL-1α主要存在机体尿液及汗液中，血液中IL-1α水平很低；而当机体遭受病毒性感染时，血清中IL-1β水平迅速升高[12-13]。多项研究证实，IL-1β能通过多种途径参与PHN的发病机制。Nunomura等[14]发现，IL-1β能够募集中性粒细胞的聚集并上调痛性物质前列腺素的产生来引起疼痛过敏，当给予IL-1β阻断剂后能显著降低机体的疼痛反应。另一方面，IL-1β也能促进机体神经生长因子的产生来诱发痛觉过敏反应[15]，而神经生长因子在疼痛的发生发展中起到决定性作用[16]。Liang等[17]发现，IL-1β可直接作用于痛觉感受器使得传入神经元产生动作电位并直接介导痛觉过敏，而当阻断IL-1β后可产生抗炎和镇痛效果。因此，IL-1β可能在HZ-PHN的发生中起到一定作用。

本研究纳入全部经过足量使用抗病毒药物治疗的HZ患者，通过门诊或电话随访后发现仍存在部分患者发生PHN，进一步分析发现，发生PHN的HZ患者急性期血清IL-1β水平显著低于未发生PHN的患者，本研究与既往学者认为HZ-PHN患者血清IL-1β水平较低这一结论基本一致[18]。同时采用Pearson相关分析结果也发现IL-1β水平与痛觉VAS评分呈显著正相关性，说明IL-1β在一定程度上可反应机体痛觉水平，这也进一步证实IL-1β可能参与了HZ-PHN的发生。李彤彤等[3]认为，HZPHN与年龄、急性期VAS评分、疱疹位置、性别及疱疹分型等均有一定关系，但笔者通过多因素Logistic回归分析发现，仅仅HZ分型、VAS评分和IL-1β均是老年HZ患者发生PHN的危险因素，可能与笔者的样本量较少有一定关系。

HZ-PHN与多种因素有关，但是目前尚无一个客观的血清学标志物来预测PHN的发生，本研究发现HZ-PHN患者血清IL-1β水平显著降低，因此，血清IL-1β是否可以作为预测HZ发生PHN的一项指标呢？笔者通过采用ROC曲线实验发现，当血清IL-1β的截断值为23.25 pg/mL，此时诊断敏感度和特异度分别为91.43%和88.37%，说明血清IL-1β在预测HZ发生PHN的临床效能显著，值得在临床进一步推广使用。

综上所述，本研究发现HZPHN与IL-1β显著相关，但是仍需要更大样本量的队列研究来验证笔者的结论，同时未来针对IL-1β制成的单克隆抗体用来治疗HZ-PHN也值得进一步去探讨。