慢性心力衰竭患者应用沙库巴曲缬沙坦的单中心真实世界研究

刘颖娴 林雪 朱燕林 陈未 李蓓蓓 杨静 张丽华 李玲 郭潇潇 徐瑞燚 王辉 赖晋智 方理刚

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科(刘颖娴、林雪、朱燕林、陈未、杨静、张丽华、李玲、郭潇潇、徐瑞燚、王辉、赖晋智、方理刚)；642350 资阳，安岳县人民医院心内科(李蓓蓓)

沙库巴曲缬沙坦作为脑啡肽酶和血管紧张素Ⅱ受体1的抑制剂，能有效改善射血分数降低的心力衰竭患者的预后[1]，已被指南推荐作为此类患者的一线治疗药物[2-3]。截至2019年1月，我们已积累了100余例慢性心力衰竭患者的沙库巴曲缬沙坦使用经验，现分析其临床特征、治疗策略及短中期预后情况。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性队列研究，收集2018年3月至2019年1月在北京协和医院就诊并处方沙库巴曲缬沙坦的慢性心力衰竭患者。心力衰竭的诊断标准及流程参考2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南[3]。心肌病分型参考2008年欧洲心脏病学会心肌病分类专家共识[4]。根据基线资料心力衰竭原因将患者分为缺血性心力衰竭组和非缺血性心力衰竭组。排除标准：(1)在急性心力衰竭治疗期间开始接受沙库巴曲缬沙坦的患者；(2)服药时间<7 d；(3)正在进行的临床试验中接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者。本研究所有病例资料采用问卷收集并匿名，经北京协和医院伦理委员会批准豁免签署知情同意书。

1.2 临床和影像学资料

收集患者的人口学信息、症状体征、心力衰竭病因、并存疾病、治疗方案、常规实验室检查、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、B型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和心肌酶结果。记录患者的超声心动图指标，包括左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、左室缩短分数(left ventricular fractional shortening，LVFS)，双平面法(Simpson法)测量左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。左室舒张功能降低定义参考指南[5]，并根据E/A(二尖瓣尖舒张早期前向峰速度/二尖瓣舒张晚期前向峰速度)及E/e’(二尖瓣尖舒张早期前向峰速度/二尖瓣环舒张期纵向峰速度)进行分级：轻度：E/A≤0.8，左室松弛功能减低；中度：E/A 0.8～2.0，E/e’ 10～14，左室舒张功能假性正常化；重度：E/A>2，E/e’>14，左室限制性舒张功能减低。

1.3 随访和研究终点

所有患者采用门诊+电话随访形式，每1～3个月随访1次。终点事件定义为至少连续服用沙库巴曲缬沙坦3个月后，截至随访结束所发生的心原性死亡和心力衰竭再入院。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 入选患者临床特征

共入选处方沙库巴曲缬沙坦的慢性心力衰竭患者135例，男性82例(60.7%)，年龄17～99岁，心力衰竭病程0.3～30年。纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅰ级24例、Ⅱ级61例、Ⅲ级32例和Ⅳ级18例，平均LVEF 34.9%±9.4%。合并左室舒张功能降低的患者79例(58.5%)。心力衰竭病因主要为陈旧性心肌梗死和扩张型心肌病，见表1。根据心力衰竭原因将患者分为缺血性心力衰竭组46例和非缺血性心力衰竭组89例。与非缺血性心力衰竭组比较，缺血性心力衰竭组患者的年龄更大、收缩压更高、高脂血症和糖尿病比例更高，血清肌酐和血钾水平较高，LVEDD、LVESD较低和LVEF、LVFS较高，左室舒张功能降低比例较高，螺内酯使用比例较低，见表2、3。

表1 慢性心力衰竭患者的病因分布

表2 慢性心力衰竭患者的临床特点

表3 慢性心力衰竭患者的实验室和影像学资料

2.2 沙库巴曲缬沙坦用药情况

135例慢性心力衰竭患者的沙库巴曲缬沙坦应用情况如表4所示，其中66例(48.9%)患者的起始剂量为100 mg/d，32例(23.7%)和34例(25.2%)的起始剂量分别为50 mg/d和200 mg/d，仅有2例(1.5%)起始剂量为150 mg/d。1例慢性肾脏病Ⅴ期规律腹透的缺血性心肌病心力衰竭患者经专家讨论后每3 d服用沙库巴曲缬沙坦50 mg。7例(5.2%)患者失访(未门诊复诊且电话无人接听)，5例(3.7%)患者因自费或外地购药困难自行停药，5例(3.7%)患者因低血压相关头晕症状停药，未记录到其他明显不良反应。1例起始剂量为200 mg/d的甲亢性心脏病患者因无法耐受低血压于滴定期间药物减量至150 mg/d，62例(45.9%)患者滴定期间仍沿用起始剂量，其他55例(40.7%)患者滴定期间药物顺利加量。滴定期后47例(34.8%)患者能够耐受200 mg/d的剂量，36例(26.7%)患者能耐受剂量为100 mg/d，滴定期后沙库巴曲缬沙坦剂量为50、150和300 mg/d的患者比例均未超过10%，分别为10例(7.4%)、12例(8.9%)和4例(3.0%)，最终达到400 mg/d靶剂量的患者仅8例(5.9%)。缺血性心力衰竭组和非缺血性心力衰竭组患者的沙库巴曲缬沙坦起始剂量、滴定期间剂量调整等方面差异无统计学意义。

表4 慢性心力衰竭患者的沙库巴曲缬沙坦应用情况[例(%)]

2.3 随访情况

剔除7例失访和10例自行停药患者，118例患者经过4.0(3.0，9.0)个月的随访，因心力衰竭死亡4例(3.0%)，包括缺血性和非缺血性心力衰竭各2例，其中1例为自行停用沙库巴曲缬沙坦后死亡。心力衰竭再入院5例，包括缺血性心力衰竭3例和非缺血性心力衰竭2例。以心血管死亡和心力衰竭再入院作为复合终点事件的Kaplan-Meier生存分析显示，缺血性心力衰竭组半年生存率为85.0%±7.9%，非缺血性心力衰竭组半年生存率为95.7%±4.3%。缺血性心力衰竭患者的无事件生存率较低，但两组比较无统计学差异(Log-rankChisquare=2.37，P=0.12)，见图1。

图1 不同病因心力衰竭患者服用沙库巴曲缬沙坦后事件发生率对比图

3 讨论

本研究总结了国人应用沙库巴曲缬沙坦的经验，与PARADIGM-HF研究[1]相比，非缺血性心力衰竭患者更多，血压较低，既往血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARB)服用比例较低。下面结合其他研究数据来探讨沙库巴曲缬沙坦的用药注意事项。

3.1 关于适用人群

年龄、基础疾病和血压是决定沙库巴曲缬沙坦起始剂量、预估耐受剂量的重要依据。PARADIGM-HF研究入选患者年龄(63.8±11.5)岁，高血压比例70.9%，所有患者均服用过ACEI/ARB类药物[1]；一项沙库巴曲缬沙坦真实世界研究纳入200例心力衰竭患者，年龄中位数72岁，有多种共存的基础疾病，高血压比例达94.4%[6]。另一项真实世界研究中的201例心力衰竭患者较PARADIGM-HF研究患者更衰弱、年龄更大，基础疾病更多，沙库巴曲缬沙坦剂量较小[7]。尽管如此，衰弱不影响药物治疗获益[8]。不同年龄的心力衰竭患者均能从沙库巴曲缬沙坦治疗中获益，包括年龄>74岁的高龄[9]和≥85岁的超高龄患者[10]。本组患者年龄较轻(55.1±16.4)岁，高血压比例仅42.2%，ACEI/ARB使用比例仅57.0%，这可能与非缺血性心力衰竭患者较多(65.9%)有关。这些患者特点为年龄更轻、血压较低、病因复杂多样、左室更大和左室功能更差。基于我们的真实世界数据，沙库巴曲缬沙坦同样适用于基线血压不高的非缺血性心力衰竭患者。

3.2 关于剂量和安全性

真实世界的心力衰竭患者倾向于选择更低剂量的沙库巴曲缬沙坦。欧美真实世界数据显示大部分患者起始剂量100 mg/d，一半患者随访期内未改变剂量，治疗4个月后仅17%的患者达到400 mg/d靶剂量[6]。本组患者仅5.9%能滴定至400 mg/d，其中缺血性心力衰竭组仅1例。分析病例并与主管医生交流未能滴定至靶剂量的可能原因：(1)血压不能耐受加量；(2)当症状改善、LVEF好转时医生停止滴定；(3)费用,沙库巴曲缬沙坦在大部分省域仍为自费药物，对于慢性心力衰竭患者负担不轻；(4)顾虑大剂量的潜在低血压风险，当基础血压不高，为外地患者或不能保证每月按时随诊时，医生对加量非常谨慎。对PARADIGM-HF研究的再分析表明，老年患者服药后易出现症状性低血压[9]。真实世界中也有数例患者因血压低或肾功能损伤住院，这强调了开始用药后监测血压和肾功能的必要性[7]。若决定对衰弱的老年心力衰竭患者启动沙库巴曲缬沙坦治疗，应严密监测并预防低血压：(1)良好的患者教育，谨防跌倒，头晕及时就诊；(2)如无相关用药适应证，应停用其他降压药物，降低袢利尿剂剂量；(3)从小剂量起缓慢加量。对既往未接受或使用低剂量ACEI/ARB治疗者，起始可考虑沙库巴曲缬沙坦25 mg，2次/d。

3.3 关于预后

鉴于随访时间较短，本研究仅观察到9例终点事件。PARADIGM-HF研究中，与依那普利治疗比较，沙库巴曲缬沙坦组全因和心力衰竭相关30 d再入院率均明显下降，心血管死亡减少了20%[1]。真实世界研究中，服药1个月NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级患者比例从64.9%降至21.2%[11]，治疗后全因住院率较治疗前亦明显下降(17.0%比27.5%，P<0.05)[6]；且无论患者EMPHASIS-HF风险评分高低、年龄是否大于75岁、NYHA心功能分级以及最终滴定到何种剂量，沙库巴曲缬沙坦治疗均明显降低心力衰竭住院风险[7]。综上，真实世界中无论患者的基线风险高低，均可从沙库巴曲缬沙坦治疗中获益。

作为单中心回顾性研究，本研究不可避免地存在选择偏倚，且部分数据缺失。此用药经验仅反映了一家医院的情况，尚需多中心研究验证。鉴于随访时间较短，未能对服药前后的心力衰竭再入院等终点事件发生率进行比较。

综上，本研究总结了135例国人应用沙库巴曲缬沙坦的临床经验，包含了较多的非缺血性心力衰竭患者，同时血压偏低、既往ACEI/ARB服用比例较低且沙库巴曲缬沙坦剂量较小。非缺血性心力衰竭患者虽然血压更低，左室更大，左心收缩功能更差，但亦能良好耐受沙库巴曲缬沙坦。

利益冲突：无