关爱“玻璃人”，让生命不脆弱

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每年4月17日是“世界血友病日”。血友病是一种终生疾病，致病原因主要是遗传。病人像玻璃一样脆弱，不能摔、不能碰、处处要留心，稍不注意就会血流不止。血友病出血，大多发生在关节，那是大于11级的疼痛（等同于分娩）。因此，血友病是世界卫生组织公认最折磨人的疾病。尤其是儿童，他们从小就要忍受这样的痛苦。很多患者由于沒有合理的预防而造成关节损伤，甚至残疾和瘫痪，直接影响血友病患者的生活质量。血友病是一种怎样的疾病？能不能治疗？血友病患者还能像正常人一样生活吗？

从出生起，马特的血液里就缺少一种凝血因子，这导致他的凝血功能不全，任何的碰擦、关节磨损，都可能引发出血，如果不治疗，等待马特的只有残疾甚至死亡。这是一种什么疾病呢？

出生于美国的马特，他的家族中没人患有出血性疾病，当他的父母得知自己刚出生儿子因为基因变异患有血友病病时，顿时感到天昏地暗。他们开始翻阅大量有关血友病的资料，下定决心要让马特尽量快乐健康地成长。

进幼儿园后，马特发现了自己的与众不同，因为只有自己戴着头盔、护腕和护膝。马特的父母经常来幼儿园给小朋友们耐心的讲解什么叫做血友病，小马特为什么需要头盔、护腕和护膝来保护自己。马特这才知道，为什么自己需要经常打针（补充凝血因子）、一出血父母就会十分紧张（血液不能自行凝固）、关节会经常肿大（关节反复出血引起的）。在得知马特的病情后，许多小朋友的家长都到幼儿园附近的医院献血，希望能够帮助血友病患者。

血友病到底是一种什么样的疾病？为什么马特和健康的小朋友相比如此不同？

什么是血友病？

血友病早期在欧洲被称为“出血病”，还有一个尊贵的称号叫“皇室病”，这是由于它曾在欧洲好些国家的皇族中长期流行之故。

1840年2月，21岁的维多利亚女王和她的表哥阿尔伯特结婚，当时谁也没有想到，这场婚姻会给她的个人生活带来巨大的不幸。由于维多利亚本人是血友病携带者，女王把这种病遗传给了子女。他们一共生下了9个孩子，四男五女，其中3位王子都是两岁左右发病，稍有磕碰就会出血不止。当时的医学界对此毫无办法，连最高明的医生也束手无策，结果3个王子都短命早夭。存活下来的幼子利奥波德亲王也是血友病患者，而5位公主虽个个健康美丽，但次女艾丽斯公主和幼女贝亚特丽丝公主是血友病基因携带者。欧洲各王室之间历来有通婚的习俗，于是不少国家的王子都前来求婚，他们都为能得到维多利亚女王的女儿而感到无上的光荣和自豪。然而当她们先后嫁到了西班牙、俄国和欧洲的其他王室后，她们所生下的小王子也都患上了这种怪病。这件事把欧洲许多王室都搅得惶恐不安，这位“欧洲祖母”导致了欧洲王族内至少10名血友病患者和6名携带者。血友病成了欧洲皇室挥之不去的噩梦。

欧洲皇室完整而精详的家谱，给医学遗传学家留下了珍贵资料。目前，科学家已经揭开了血友病的秘密。

血友病是一组遗传性凝血功能障碍带来的出血性疾病，血友病包括血友病A、血友病B和遗传性凝血因子XI缺乏三种类型。其中血友病A是由于凝血因子VIII缺乏引起;血友病B是由于凝血因子IX缺乏引起;遗传性凝血因子XI缺乏是由于凝血因子XI缺乏引起。血友病A、血友病B和遗传性凝血因子XI缺乏的比较发病率为16：3：1。

血友病是我国2018年5月发布的《第一批罕见病目录》收录的121种罕见病之一，我国的血友病的社会人群发病率为5～10/10万，婴儿发生率约1/5000，血友病A约占85%，血友病B约占15%，遗传性凝血因子XI缺乏则极其少见。

血友病的发病机制

血友病A和血友病B的遗传方式相同，都是性染色体隐性遗传，男性发病，女性传递。女性的染色体为XX，男性染色体为XY，该病的基因就位于细胞中的X染色体上。

因为男性只有一个X染色体，只要X染色体上出现了这种致病基因，就在劫难逃，一定会发病;而女性的性染色体是XX，女性只有2条X染色体都携带这种致病基因情况下，才会发病;如果只有一条X染色体携带这种致病基因，携带致病基因的X染色体可以被另外一条健康的X染色体所代偿，所以并不会发病，只是携带者，但这条有致病基因的染色体会继续遗传给她们的子女。在下一代中，她们的儿子中有1/2的人会发病，而女儿中又有1/2的人成为血友病的基因携带者，继续向下遗传。

遗传性凝血因子XI缺乏的遗传方式为常染色体不完全隐性遗传。男女均可患病。

血友病A除遗传方式发病，还可由基因突变所致。另外，还可能继发于肝硬化、肝炎等肝脏疾病、肝癌转移、肝外癌转移、某些血液病，如急慢性白血病、淋巴瘤等以及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、尿毒症，这些由继发而来的血友病称为获得性血友病。

血友病如何分型？

根据患者出血的严重程度及其血浆FVIII活性（FVIII∶C），FIX活性（FIX∶C）的水平，国内将血友病A/B分为4型：

1、重型（活性<1%）表现为自发性反复出血，见于关节、肌肉、内脏、皮肤、黏膜等;

2、中型（活性1～5%）表现为有自发性出血，多在创伤、手术后有严重出血;

3、轻型（活性5～25%）表现为无自发性出血，创伤、手术后出血明显;

4、亚临床型（活性25～45%）表现为常在创伤、手术后有异常出血。按照症状轻重、凝血因子活性水平分为轻度、中度与重度，不同程度的血友病出血情况也不同。

血友病有哪些症状？

血友病是一组出血性疾病，患者无法正常凝血，容易导致大量出血。血友病患者可能经常流鼻血或月经周期出血严重。而血友病患者出血可能会危及生命。很多人并不知道自己或孩子患有血友病，尤其是像马特一家那样没有家族史的情况下。

如果有以下出血症状就要警惕了，应该及时去医院就诊：

★ 包皮环切术后长时间出血;

★ 瘀伤过多;

★ 关节肿痛;

★ 肌肉肿胀;

★ 外伤后牙龈、舌头或口腔出血过多（尤其见于婴幼儿）;

★ 拔牙或其他侵入性牙科手术后严重出血;

★ 外伤或手术后严重出血。

如果出现以下症状则应该立即拨打急救电话：

★ 长时间的、无法控制的出血——无论是大量出血还是自然渗出——特别是在受伤、免疫接种或外科手术或牙科手术后;

★ 有任何内出血的迹象，如意识、警觉性、记忆力发生变化，或呼吸困难（注意：这些症状也可能是与血友病无关的其他疾病的迹象）。

如果发现以下症状，也应咨询医生：

★ 任何与特定伤害或事件无关的出血事件;

★ 关节或肌肉的疼痛、肿胀、发热或发红。

出血可发生在任何部位

关节腔出血和肌肉血肿是血友病患者深部出血的特点，常常发生于重型血友病患者。肌肉血肿部位以腓肠肌、股四头肌、臂肌、前臂肌、腰大肌等处多见。关节腔出血也是血友病特有的症状之一，其发生率约为70%。其中以膝关节最为常见，其他常受累的关节依次为：肘、踝、肩、髋和腕等。

中枢神经系统（CNS）、呼吸道和胸腔出血是血友病患者致死的重要原因，其中CNS出血致死最为常见，外伤是其常见的诱发因素。泌尿道出血较常见，约发生在20%的中、重型患者，50%的轻型患者，常发生在肾、输尿管及膀胱等部位。消化道出血少见，可发生在胃和肠道。

终身需要治疗

到目前为止，血友病没有根治的办法，但通过替代治疗给患者输注正常人的血浆或浓缩凝血因子，增加患者凝血因子的活性水平，可以有效地消除患者的症状。

各部位出血的治疗和注意事项

替代治疗应根据出血部位及出血的严重程度进行，而早期、足量治疗可有效改善出血。

血尿提示泌尿系统出血，应及时到专业医院进行治疗，来院之前可多饮水、口服止血药物、小苏打等简单处理，避免尿道堵塞。

呕血、便血提示胃肠道出血，及时到专业医院进行治疗，来院之前应禁饮食，可口服止血药物、抑酸药物，如云南白药、去甲肾上腺素、奥美拉唑等，注意脉搏情况。

拔牙后出血不止、舌下或咽部血肿形成，易出现呼吸困难，可危及生命，需就近医院及时处理，常无有效、简便的急救措施，尽可能局部压迫减缓血肿扩大，争取急救时间。

颅内出血常是血友病患者的死因，通常因外傷引起。因此，患者出现头痛、恶心、呕吐、抽搐、言语及活动障碍等情况，需及时、就近处理，以减少头部活动为主，可头戴冰帽减缓出血，争取急救时间。

脊柱、腰肌出血可能会非常严重，导致截瘫、肢体活动障碍，但通常不会危及生命，避免严重并发症发生，应及时专业医院就诊，就诊前应尽可能保持卧位，避免剧烈搬动，可局部冰敷。

皮肤黏膜出血，多发生于轻伤之后，表现为持续渗血，可长达数日或数周之久，如皮肤紫癜或瘀斑、鼻出血、刷牙后出血等。伤口小者局部加压5分钟以上大部分可止血;伤口大者，用纱布或棉球蘸云南白药粉、凝血酶、去甲肾上腺素等敷于伤口，加压包扎;凝血酶50 U于生理盐水中，当口腔、皮肤、包皮损伤部位出血时，可外用止血，疗效较好。

RICE法——辅助止血方法

RICE法作为血友病患者关节和肌肉出血时的辅助治疗，虽然不是有效止血的首选措施，但可以适当帮助减轻疼痛和出血：

Rest—关节急性出血期，患侧肢体尽可能体息12～24小时或更长;

Ice—在出血关节或肌肉表面局部冰敷，减轻肿痛、减少炎症的发生;

Compression—使用弹性绷带在出血部位局部加压以帮助收缩血管和减缓出血：

Elevation——抬高患肢超过心脏的位置有助于降低血管内压力、减缓出血。

预防治疗有什么好处？

因为各种凝血因子都有其半衰期，第VIII因子的半衰期是8至12小时，第IX因子的半衰期是18至24小时，因而输入血浆或浓缩凝血因子的疗法，只能暂时消除患者症状。所以，患者还需要进行预防性治疗。预防性治疗即在患者没有出血的情况下，定期向体内补充凝血因子，防患于未然。预防治疗可明显减少出血次数，尤其是避免威胁生命的出血事件;明显减缓关节损害程度与进度，进而避免残疾;明显改善生活质量。

目前普遍认为，在首次出现关节出血后开始预防治疗，患者成年后可逐渐终止预防治疗。而在成人期开展预防治疗的目的在于针对性地治疗某种严重出血后的组织损伤，使其获得恢复时间，获得比按需治疗更少的出血次数，减少疼痛，改善生活质量等。

如何进行血友病的家庭治疗？

血友病患者和家庭成员接受正规训练后，在家中对可能或已经出现的出血进行预防、评估和治疗，这种方式称为家庭治疗。凝血因子放置在2～8℃的冰箱内，切忌冷冻，注意每日观察冰箱温度，确保在正常温度范围内。

血友病患者和（或）家属应真实、准确、详尽的记录出血及治疗情况，包括：基本信息（姓名、年龄、血友病类型、何时开始治疗），出血部位，使用凝血因子名称、剂量、批号，治疗效果，给予哪些急救措施等，这些信息能够帮助医务人员了解患者的家庭治疗情况，督促患者能够更加规范的进行治疗，提高患者治疗依从性，更为患者提供个体化治疗方案提供依据。另外，凝血因子的名称、批号每次要记录清楚，这样可以追溯产品来源，确保患者使用安全。

比如小马特，在父母的呵护和周围人的关爱中，血友病并没有对他的生活造成太大的影响。只要做一些调整，马特仍然可以像其他孩子一样快乐地长大。马特不能踢足球和玩曲棍球，但是他可以从游泳和高尔夫中寻找运动的乐趣;他跟随父母到过很多地方旅行，不过之前需要与旅馆协商，请他们提供保存马特药物的干冰;他从6岁开始练习如何给玩具熊打针，7岁便能够给自己注射凝血因子，这让他可以离开父母，进入大学生活。

血友病患者的康复治疗

顾名思义，就是指重新恢复健康。是综合、协调地应用各种措施，消除或减轻病、伤、残者身心、社会功能障碍，达到或保持最佳功能水平、增强自立能力，使其重返社会、提高生存质量。在血友病患者进行骨关节置换手术、骨折稳定期，及其他软组织松解手术的术前和术后，康复运动是必要的。

1术前应当做什么？

★ 术前应充分了解手术类型和相关并发症;

★ 进行增强患肢及其他肢体肌力的训练;

★ 学会深呼吸及咳嗽，预防术后卧床引起的肺感染;

★ 了解术后应用的康复训练方法，如床上及转移活动、关节活动、助行器的使用等。

2术后应当做什么？

★ 物理治疗：

★ 冷疗：冷疗不仅能降低软组织温度，同时可减轻术后软组织肿胀，并进一步减轻疼痛。术后第一天即可使用冰袋，置于手术部位的周围，每天1～2次，每次15～20分钟，7～10天为一个疗程。

★ 经皮神经电刺激：外科手术对关节及软组织创伤相对较大，术后疼痛较重。该疗法可作为药物止痛的辅助治疗。每次30～60分钟，每天1～2次，7～10天为一个疗程。

★ 体位摆放

★ 增强肌力的训练

★ 增强关节活动范围的训练

★ 负重练习和步态训练

★ 功能独立训练

注：具体训练方案必须由康复医师和治疗师依病情而定。

血友病的预防

由于本病目前尚无根治方法，因此预防更为重要。血友病的出血多与损伤有关，因此预防损伤是防止出血的重要措施，如向患者家属、学校、工作单位及本人普及有关血友病出血的预防知识。对于活动性出血的患者，应限制其活动范围和强度。一般血友病患者，应尽量避免剧烈或易损伤的活动、工作、运动，减少出血的危险;建立遗传咨询，严格实施婚前检查，加强产前诊断，是减少血友病发生的重要手段。

国内的血友病现状

据统计，我国目前已经注册登记的血友病患者不到2万人，考虑漏诊和未注册等情况，我国血友病患者实际人数估计超过10万名。是罕见病目录下患病人数最多的病种。

中国医学科学院血液学研究所血液病医院血栓止血诊疗中心暨中国血友病协作组组长杨仁池指出，我国血友病患者的诊断和治疗水平都已经得到显著提升，但疾病管理还存在很大的问题。血友病可以说是所有罕见病中最特别的一种，血友病的治療其实并不复杂，接受规范化预防治疗，足剂量注射凝血因子，可以预防出血的发生，血友病患者也能像普通人一样，正常生活、学习和工作。

中国血友病管理目前存在的困难有哪些？杨仁池指出，一是血友病患者的支付能力和支付途径，二是患者的依从性还要提高。受经济条件限制，我国很多血友病患者只能做到按需治疗。按需治疗，即在患者因关节内出血发生或者疼痛后，及时补充凝血因子避免疼痛和继续出血。但长期按需治疗的血友病患者，关节严重损害的比例仍为90%。

在杨仁池看来，儿童血友病患者的预防性治疗格外重要：“通过预防性治疗，能够减少关节和肌肉出血，维持跟正常人一样的生活，让孩子健康成长，最后变成为一个对社会有用的人。”

杨仁池表示：“过去数年来，我国在血友病疾病管理上取得了巨大进步，一个最重要的体现就是医保政策方面。2017年以后国家医保将儿童预防性治疗用药纳入医保支付范围。”2017年，国家新版目录调整对基因重组因子VIII的临床应用限制，甲型血友病的儿童患者、出血时的成人患者对基因重组因子VIII的使用均已纳入医保范围，这也意味着血友病群体接受规范化预防治疗成为可能。

不过，杨仁池也强调：从国家层面政策的出台到各省市实际执行，要受到不同地区不同医保预算的影响，目前在天津、深圳等地，政策执行较好，而在经济较差地区，医保落地遇到很多现实难题。

另外，从全国范围来看，许多血友病患者仍集中在三级医院就诊，不利于从根本上解决偏远地区血友病患者看病不方便的问题，同时也造成三级医院医疗资源紧张。对此，杨仁池强调，结合血友病疾病诊疗特点，围绕患者预防、治疗、康复、护理等不同需求提供科学、持续、高效的诊疗服务，以更好覆盖更多偏远地区血友病患者，对继续完善血友病分级诊疗政策非常有意义。

定期随访很重要

相较于其他大病，血友病的特点在于它是一个终身性的疾病。血友病患者的定期随访非常重要，不管是按需治疗还是预防治疗，都需要定期进行关节评估并进行治疗用药方案的调整，否则药的剂量不够了或者过量了，都会影响治疗效果。杨仁池指出，血友病治疗用药方案应该保持动态调整，患者用药的剂量要结合患者的药代动力学特点、运动状态、整体健康状况进行综合评定。但在实际诊疗过程中，仍然有很多患者及其家庭不重视定期随访，对此，杨仁池表示：“给予患者个体化的实时跟踪是提供最佳治疗的前提。人民群众是自己健康的第一责任人，对于血友病患者群体来说更是如此。如果忽略了定期随访，对于患者来说，其实是很大的损失。”

现在的马特怎样了？

在高中时，马特成为了救护小队志愿者，学会了一些急救方法，包括心肺复苏术。大学时，他选择了心理学，并在毕业后接受了14个月的训练，最终成为了一名注册护士。马特工作的医院正是他小时候接受治疗的医院。像其他所有的护士一样，他每次值班都需要连续工作12个小时，而且没有一次在值班室因为出血而早退。这让许多同事都不知道马特患有血友病。工作之余，马特还加入国家血友病基金会的志愿者团体，通过演讲和回信来让更多的血友病患者看到正常生活的希望。他鼓励患有血友病的孩子参加夏令营，体验成长的乐趣，探索生活中的未知，同时也教他们如何避免自己受到伤害和处理紧急情况。

可见，一个出生时即被“判刑”的孩子能够健康成长，这是现代医学带给人们的福祉，也充分说明：只要对这个病有了足够的认知，只要对治疗有良好的依从性，绝大部分血友病患者都可以过上正常人的生活。

虽然马特终身都需要补充血凝素第八因子，通常一周3次，如果他的关节出现问题，可能需要连续几个月每天接受注射。但他总是保持着乐观的心态，他相信科技和医学的进步能够让一切变得更加方便和安全。在马特小时候，推完60cc的凝血因子需要15分钟，而如今的制剂不过6毫升，使打针的时间缩短了不少;采供血机构的规范让血友病患者感染艾滋病和丙肝的几率大幅度下降;基因和干细胞技术的不断突破可能让这种疾病变得可以治愈。血友病会众生跟随患者，但是随着医学的进步，它已经不再是残酷的判决。

新上市的凝血因子替代疗法有哪些改进？

凝血因子替代疗法挽救了很多血友病患者的生命。目前替代疗法使用的凝血因子可以是重组蛋白，或者是从血浆中提取的凝血蛋白。它们可以作为预防疗法或者在出血事件发生时作为急性疗法。重组FVIII和FIX可以具有和血浆中提取的凝血因子类似的半衰期，或者延长的半衰期（EHL），延长的半衰期能够让患者接受治疗的频率降低。例如，拜耳（Bayer）公司在2018年8月获得FDA批准上市的Jivi（BAY94-9027）就是一种通过聚乙二醇修饰延长半衰期的重组FVIII。在临床试验中，它的半衰期是对照组的1.4倍。

虽然大多数血友病患者的症状可以被替换缺失的凝血因子控制，但是患者体内出现替换因子抑制剂（对药物产生的抗体）是替代疗法可能出现的最严重的并发症之一。体内产生抑制剂的患者需要接受免疫耐受诱导（ITI）疗法，用高水平的凝血因子让抑制剂饱和。但是如果ITI不适用或者失效，患者可以接受旁路制剂的治疗：例如重组凝血因子VIIa（NovoSeven;诺和诺德）或者抗抑制剂凝血复合体（FEIBA，夏尔）。它们可以直接激活因子X，从而绕过对FVIII和FIX的需求。

2017年11月，罗氏研发的Hemlibra（emicizumab）获得FDA批准上市。这是接近20年来第一款治疗产生FVIII抑制剂的A型血友病患者的新疗法。Hemlibra是一种双特异性抗体，它能够模拟FVIII的功能，将凝血因子IXa和X结合在一起。Hemlibra不但是第一款獲批的皮下注射血友病疗法，而且是首款治疗血友病的非凝血因子疗法。2018年10月，FDA批准Hemlibra用于治疗不含FVIII抑制剂的A型血友病患者，大幅度拓展了适用于接受Hemlibra治疗的患者范围。与FVIII替代疗法相比，Hemlibra不但可能更有效地降低出血风险，而且可以给患者提供在每周、每两周，和每四周接受皮下注射的选择，这大幅度提高了患者接受治疗的灵活性。

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1什么是抑制物？

部分血友病患者在接受外源性凝血因子治疗后，体内会产生针对外源性凝血因子的抗体，这种抗体可以中和输注的凝血因子，降低凝血因子止血或预防出血的有效性，这种抗体亦称为抑制物。

抑制物的产生是血友病患者治疗过程中一种严重的并发症，它可以使现有的替代治疗效果降低甚至无效。抑制物的产生与患者所拥有的基因突变类型有关。产生抑制物后的止血措施主要为旁路制剂治疗。免疫耐受诱导治疗是唯一可以清除抗体的方法，但是存在着治疗周期长、需要频繁静脉穿刺、费用昂贵等问题。对于血友病B患者，产生抑制物后的再次接触FIX的过敏反应及ITI中可能出现的肾病综合征，加大了治疗的难度。

2如何诊断抑制物？

由于抑制物的发生多在前100个暴露日尤其是前50个暴露日，因此需要进行以下监测：

◆ 抑制物监测时机

★ 每5个暴露日直到20个暴露日;

★ 每10个暴露日直到50个暴露日;

★ 每年两次直到150个暴露日。

◆ 随诊监测

★ 每半年至1年1次;

★ 临床疗效降低时：止血效果下降，出血频繁;

★ 围手术期：手术前必须进行抑制物检测;

★ 转换药物类型时。

◆ 发现抗体阳性时

★ 定期复查;

★ 测定凝血因子回收率。

3抑制物如何处理？

抑制物的产生是血友病患者治疗过程中一种严重的并发症，它可以使现有的替代治疗效果降低甚至无效。抑制物的产生与患者所拥有的基因突变类型有关。产生抑制物后的止血措施主要为旁路制剂治疗。免疫耐受诱导治疗是唯一可以清除抗体的方法，但是存在着治疗周期长，需要频繁静脉穿刺，费用昂贵等问题。对于血友病B患者，产生抑制物后的再次接触FIX的过敏反应及ITI中可能出现的肾病综合征，加大了治疗的难度。

基因疗法：血友病患者的新希望

目前有几种在研基因疗法试图恢复内源FVIII和FIX的表达，从而减少出血事件。基因疗法的优势在于它们可以减少接受预防性因子替代疗法的频率，甚至完全消除预防性因子替代疗法的需求。治疗血友病的基因疗法可以分为两种：

一种利用AAV载体帮助在患者体内表达缺失的FVIII或者FX。例如BioMarin公司开发的valoctocogene roxaparvovec（BMN270）通过AAV载体帮助在肝细胞中表达FVIII。该疗法在临床1/2期试验中能够将患者年出血率降低97%，而且患者FVIII用量平均减少96%。Spark Therapeutics公司类似的基因疗法SPK-8011在1/2期临床试验中也将A型血友病患者年出血率降低了97%，并且患者的FVIII需求降低了97%。Spark公司与辉瑞（Pfizer）公司联合开发的SPK-9001在治疗B型血友病患者的1/2期临床试验中也表现处良好疗效，将患者年出血率降低了98%。能够显著降低患者的出血率并且消除因子替代疗法的需求，对患者来说，无疑是改变他们生活的好消息。不过这种基因疗法也有它自己的风险，通常对于产生FVIII和FIX抑制剂的患者来说，这些基因疗法并不适用。不过Spark公司已经开发了一种针对携带FVIII抑制剂患者的新型AAV基因疗法，这种名为SPK-8016的基因疗法已经获得FDA的IND批准。另外，对AAV载体的免疫反应可能降低免疫疗法的疗效，并且让患者通常无法第二次接受基因疗法。

另一种基因疗法试图使用基因编辑手段，纠正患者体内编码FVIII或FX的基因上的错误，从而达到恢复凝血因子表达的目的。目前Sangamo Therapeutics公司基于锌指核酸酶的SB-FIX疗法已经获得批准进行1/2期临床试验。

免疫疗法：适用性更广泛

Bioverativ公司正在开发一种双特异性抗体，用于治疗A型血友病患者（该公司已被赛诺菲收购）。Apitope公司正在开发一种抗原特异性免疫疗法（ATX-F8-17），用于治疗产生FVIII抑制剂的A型血友病患者。这些产品都处于研发初期。

Alnylam和赛诺菲公司联合开发的fitusiran是一种siRNA疗法。它靶向抗凝血酶III（ATIII），这是一个内源性凝血抑制剂。通过降低ATIII的生成，fitusiran可以提高血液的凝结能力。与Hemlibra一样，fitusiran也可以通过皮下注射施药。而与Hemlibra不同的是，fitusiran的适用性更为广泛，它可以用于治疗A型和B型血友病患者，不管他们有没有生成凝血因子抑制剂。目前，fitusiran在2/3期临床试验中接受检验。

与之相似的策略是靶向组织因子途径抑制剂（TFPI）的在研疗法，它们也可以用于治疗A型和B型患者，不需考虑抑制剂生成问题。目前领先的在研疗法是诺和诺德的concizumab，它是一种人源化单抗，通过抑制TFPI来提高凝血酶的生成。2019年7月，在澳大利亚墨尔本举行的2019年第27届国际血栓与止血学会年会（ISTH2019）上，公布了concizumab两项临床研究的积极数据，结果证实了concizumab在A型血友病患者（Explorer 5研究）和存在抑制剂的A型和B型血友病患者（Explorer 4研究）中的良好安全性以及预防出血事件的临床概念验证。此外，皮下注射可能会改善依从性，从而获得更好的治疗结果。基于II期研究中收集到的知识，包括基于保守疗效的个体剂量递增方案，诺和诺德已经为关键性III期临床研究开发了优化剂量和试验设计。