二甲双胍联合平堂一号治疗糖尿病肾病临床研究

陈 婧 许佳音

糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者最严重的慢性并发症，发生于糖尿病后期，主要因血糖控制不满意或者血管病变而导致患者肾脏受损。该病早期无明显典型症状，Ⅲ期时患者尿液中才出现微量白蛋白，非常容易漏诊耽误治疗时机，导致肾脏损害持续加重，引发严重肾功能障碍及肾衰竭。有研究指出[2]，糖尿病患者长期慢性肾脏炎性反应对DN的进展具有推动作用，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等多种炎性因子水平过度上调可加重肾脏炎性反应和病理生理改变，随着DN发展，肾功能损害加重且不可逆转，最终导致尿毒症、终末期肾功能衰竭。而在DN早期尚未出现持续肾功能受损时，通过严格控制血糖、积极防治并发症等早期有效干预可以延缓甚至逆转DN病情发展。中医辨证论治治疗DN一直都颇具优势，其遵循“未病先防、已病防变”的治疗思路[3]，针对不同证型选择相对应的治疗方向，可通过降糖、抗炎、抗氧化应激以及保护肾功能等多种手段延缓DN的发展。平堂一号是我院自拟方剂，经大量前期临床实践发现，该方治疗DN的效果较好。本研究关注了二甲双胍联合平堂一号治疗对DN患者血糖控制情况、肾功能相关指标、24 h 尿蛋白定量、尿蛋白排泄率(UAER)水平以及血清炎性因子水平的影响，以探索平堂一号对DN的临床价值，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年12月—2019年12月我院内分泌科收治的糖尿病肾病患者216例，采用随机数表法将所有患者分为2组。采用随机数表法将患者分为2组。研究组(108例)：男/女=49/59；年龄39～75岁，平均(62.95±9.13)岁；糖尿病病程(8.39±3.10)年，糖尿病肾病病程(2.25±1.38)年。对照组(108例)：男/女=25/29；年龄40～78岁，平均(8.39±3.10)岁；糖尿病病程(8.46±3.45)年，糖尿病肾病病程(2.13±1.30)年。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义，有临床可比性，且已获医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①2性糖尿病患者，符合早期糖尿病肾病诊断标准[4]；②了解此次研究并自愿签署知情同意书。排除标准：①非糖尿病原因导致的肾脏疾病者；②合并酮症酸中毒、肝肾功能严重受损或其他严重并发症，糖尿病肾病IV、V期患者；③妊娠、哺乳期的患者；④研究前2周内已经进行其他药物治疗者；⑤对本次研究所选用的任何一种药物过敏者。

1.3 治疗方法2组患者均给予监测血糖、调脂降压以及低优质蛋白、低盐、低脂饮食处理。对照组：采用盐酸二甲双胍片(深圳市中联制药有限公司生产，国药准字H44024853)口服治疗，0.5 g/次，每天3次。研究组：在对照组的基础上联合我院平堂一号方剂治疗，具体方药：山药10 g，川牛膝15 g，生地黄18 g，黄柏10 g，赤芍15 g，土茯苓30 g，蒲公英20 g，白花蛇舌草30 g，车前子15 g，石膏30 g，生大黄(后入)10 g，泽兰15 g，仙鹤草20 g，知母6 g，益母草30 g，上述中药由我院煎药室监制打包，每日1剂、分早晚2次服用。2组患者统一治疗观察时间为3个月。

1.4 观察指标治疗前后抽取所有患者清晨空腹肘静脉血5 ml，经离心分离血清处理，-20 ℃条件下保存待检。治疗前后收集患者24 h的尿液，经离心分离上清液处理，-20 ℃条件下保存待检。①血糖控制情况：采用血糖仪检测空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)，采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平；②肾功能相关指标：采用碱性苦味酸法检测血肌酐(SCr)水平，采用紫外-谷氨酸脱氢酶法检测血清尿素氮(BUN)水平，采用放射免疫法检测双缩脲比色法检测UAER水平，双缩脲比色法检测24 h尿蛋白定量；③血清炎性因子：采用酶联免疫吸附法测定MCP-1、IL-6、TNF-α。

1.5 疗效判定标准显效：患者糖尿病肾病相关症状和体征完全消失，SCr、UAER降低幅度≥50%；有效：患者糖尿病肾病相关症状和体征明显好转，SCr、UAER降低幅度≥30%；无效：患者相关症状和体征未见明显好转或有加重的趋势，SCr、UAER降低幅度<30%[4]。

1.6 统计学方法定量数据用均数±标准差描述，行t检验；计数资料用百分比描述，行χ2检验，P<0.05 表示差异具有统计学意义。数据采用SPSS 23.0统计软件包处理。

2 结果

2.1 2组患者总有效率比较治疗组总有效率明显高于对照组，差异显著(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗后总有效率比较 (例，%)

2.2 2组患者血糖控制情况比较治疗后，2组FBG、PBG、HbA1c水平较治疗前明显下降(P<0.05)，且治疗组下降幅度明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血糖指标比较 (例，

2.3 2组患者肾功能、UAER、24 h 尿蛋白定量比较治疗后2组SCr、BUN、UAER、24 h 尿蛋白定量水平较治疗前明显下降(P<0.05)，且治疗组下降幅度明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者肾功能、UAER、24 h 尿蛋白定量比较 (例，

2.4 2组患者血清炎性因子水平比较治疗后2组MCP-1、IL-6、TNF-α水平较治疗前明显下降(P<0.05)，且治疗组下降幅度明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者血清炎性因子比较 (例，

2.5 不良反应此次治疗过程中研究组出现2例头晕、1例皮疹、1例胃肠道反应，对照组出现1例头晕、1例皮疹、1例胃肠道反应，2组不良反应相比，差异无统计学意义(P>0.05)，且症状轻微均可耐受，未经特殊处理，患者自行好转。

3 讨论

DN若未经早期有效治疗，肾脏结构和功能障碍进一步加重，将引发患者心血管疾病和终末期肾衰竭。但早期DN患者无典型临床表现，III期才出现微量尿蛋白，当肾脏损伤加重，肾小球功能出现衰退现象时，肾功能各项指标异常，UAER、24 h 尿蛋白定量增高[5]。由于持续血糖控制欠佳，炎性反应激活，其中趋化因子、黏附因子和前炎性因子水平高度阳性表达，促进肾脏组织损伤以及病理性改变[6]。现代医学认为[7]，DN治疗应该严格控制血糖和积极防治并发症，对于长期血糖控制不良的患者应考虑联合用药，干预肾脏进行性损害，延缓肾功能衰竭进展。二甲双胍是临床上用药频率最高的降糖药物，通过提升胰岛素敏感性增高外周葡萄糖利用度，降低肝糖输出，抑制胃肠道摄取葡萄糖等作用机制降低血糖，效果可观，且不易引发低血糖现象[8]。近年来，大量临床研究证实[9,10]中药辅助治疗DN效果显著，可恢复患者肾功能，很大程度上降低该病带来的危害。中医观点中[11]，DN可归于“消渴症”“肾病”“水肿”等范畴，认为其发病机制与气阴两虚、瘀血阻滞等密切相关。患者气虚致血运不足，水液运化无力。阴虚则脉道不充，血行缓慢津液不足，加上久病伤络，更加重瘀血内阻，导致患者如热状、水肿、尿蛋白、口干而渴。因此治疗时应在辨证论治的基础上兼顾以上，以益气固精、滋肾养阴以及活血化瘀为主[12]。

平堂一号由山药、川牛膝、生地黄、黄柏、赤芍、土茯苓、蒲公英、白花蛇舌草、车前子、石膏、生大黄、泽兰、仙鹤草、知母、益母草等组成。用药配伍以滋肾消渴、利尿消肿、消炎解毒、益气补阴的中药为主，配合清热凉血、活血祛瘀的药物，泄补共济，既能抗炎清毒、延缓肾功能衰竭，又能补阴清热、改善肾脏血流量。此次研究结果显示，治疗组总有效率明显高于对照组，说明二甲双胍联合平堂一号方治疗DN的临床疗效明显优于二甲双胍单一治疗。且研究结果也显示，治疗后治疗组FBG、PBG、HbA1c水平下降幅度明显高于对照组，说明中西结合降糖效果可靠，考虑原因为平堂一号中山药、川牛膝、生地黄、黄柏、赤芍、知母等均具有降血糖的功效。除此之外，本次方剂主要围绕肾脏的生理功能，对DN的危险因素进行干预。早期DN患者除了糖尿病之外无其他典型临床症状，能较早提示肾损伤的指标为微量白蛋白，能反映肾功能受损严重程度的指标为SCr、BUN。当SCr、BUN、UAER以及24 h 尿蛋白定量水平显著升高时提示患者肾功能衰竭可能，由此可准确反映出晚期DN的进展程度[13]。大黄、土茯苓具有降SCr、BUN的作用，常用于治疗各类肾炎和肾功能损伤，而车前子、黄柏、泽兰、益母草、山药等利尿、祛湿及消蛋白作用较好，对于DN所致的尿蛋白攻补兼施，祛邪的同时益气补肾。因此治疗后治疗组SCr、BUN、UAER、24 h尿蛋白定量水平下降幅度明显优于对照组。

大量研究已经证实[14,15]，炎性因子与糖尿病以及DN的发生发展休戚相关，糖尿病发病可使多种炎性因子异常激活，引发炎性反应以及各类血管病变。当糖尿病患者长期血糖控制不良，造成胰岛素抵抗、糖代谢异常以及肾脏血流动力学改变，血糖波动与肾脏损伤相互作用，诱导细胞内发生氧化应激反应，激活核因子kB，从而调控MCP-1、IL-6、TNF-α等炎性因子高度表达，加重糖尿病患者炎症反应及肾脏损伤，导致DN发生[16]。趋化因子MCP-1随糖尿病患者肾功能逐渐恶化而递增，能够趋化单核细胞、巨噬细胞定向移动并聚集在肾组织内，还可以促进黏附因子、炎性因子释放，参与患者肾小球硬化进展[17]。而IL-6、TNF-α均属于前炎性细胞因子，IL-6主要通过单核、巨噬细胞等自发或者诱发，对机体炎症反应和众多病理生理过程都具有重要作用。一方面可对血管内皮细胞产生作用，增加血管通透性，还可调控黏附因子、凝血因子或其他细胞因子高表达从而参与炎症反应；另一方面可增强细胞的异常激活和增殖，使细胞凋亡的速度加快，促进肾小球系膜细胞增殖，参与肾脏病理性过程[18]。TNF-α参与了机体炎症反应和免疫功能调节，主要由单核、巨噬细胞产生，另外长期血糖升高而产生的糖基化终末产物也可诱导TNF-α合成和释放[19]。刘雪峰等[20]研究表明该因子还可经由肾脏各结构以自发或诱发的方式合成、释放。TNF-α对肾脏内皮细胞、肾小球细胞、系膜细胞等均具有一定细胞毒性，且还会引起肾脏氧化应激反应，TNF-α高表达可直接加快肾脏受损。生地黄、黄柏、蒲公英、白花蛇舌草、仙鹤草、生大黄、知母、益母草等具有抗炎、解毒以及抗氧化、清除氧自由基的功效，可缓解肾脏炎症、氧化应激反应。此次研究结果显示，治疗后研究组MCP-1、IL-6、TNF-α水平下降幅度明显优于对照组。表明平堂一号确实可以降低炎性因子水平，促进肾功能恢复。此次研究显示2组患者药物不良反应发生率差异不明显，表明二甲双胍和平堂一号联合运用于DN的治疗时，不仅临床疗效得以提升，安全性也同样可靠。但考虑到此次研究样本量偏少，所得出的不良反应特性有一定的偏倚可能，还需扩大样本数量进一步验证。

综上所述，二甲双胍联合平堂一号治疗DN效果显著优于二甲双胍单一治疗，证实中西结合、联合用药可以提高患者血糖控制满意度，降低尿蛋白，控制肾脏炎性反应，从而减轻患者肾功能损害，延缓DN疾病发展进程，值得临床治疗参考运用。