CalliSpheres 载药微球栓塞治疗消化系统恶性肿瘤肝转移的初步分析

张景岚，刘瑞宝

肝脏是多种恶性肿瘤的血行转移器官，由于消化系统血流主要汇入门静脉，肿瘤细胞可随血液入肝，因此肝脏是其血源性转移最好发的部位［1］。 有数据显示无法行手术切除的结直肠癌肝转移的5年生存率接近于0［2］，胃癌肝转移5 年生存率不超过10%［3］。TACE 是目前广泛应用于肝脏恶性肿瘤如肝癌的治疗方法［4-5］，其包括 cTACE 和 DEB-TACE，与cTACE 相比DEB-TACE 具有更好的载体效应，疗效更好［6］，理论上抗肿瘤药物能以可控和持续的方式释放，从而提高化疗栓塞效力，同时降低全身不良反应［7］。 我院自 2017 年 11 月至 2018 年 11 月针对44 例消化系统恶性肿瘤肝转移患者行碘油和载药微球不同栓塞剂的TACE 治疗，对其治疗效果进行对比研究，现总结如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 一般资料 收集2017 年11 月—2018 年11 月我院收治的消化系统恶性肿瘤肝转移患者44 例，按照治疗方案分为 DEB-TACE 组和 cTACE 组。DEB-TACE 组18 例。原发肿瘤部位为结肠癌10 例，胃癌 4 例，直肠癌 2 例，食管癌、 胰腺癌各 1 例。cTACE 组26 例。 原发肿瘤部位为结肠癌 10 例，胃癌 5 例，直肠癌 6 例，胰腺癌 5 例。 见表 1。

表1 患者的基线特征

1.1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①原发肿瘤有明确病理诊断；②原发肿瘤治疗稳定后经影像学检查（动态增强CT、超声造影、动态增强MRI 等）确诊肝内有转移病灶；③肝功能 Child-Pugh 分级 A 或B 级；④ECOG 评分≤2 分；⑤白细胞≥3.5×109/L、血小板≥50×109/L、 凝血功能等指标符合介入治疗适应证。 ⑥肝功能ALT、AST 在正常参考值上限的3 倍以内。

排除标准：①肝功能Child-Pagh C 级；②凝血功能障碍；③患有严重的心血管疾病（行TACE 治疗前6 个月内），如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、恰当药物治疗后仍无法控制的高血压、充血性心力衰竭、需药物治疗的心律失常；④预期生存期＜3 个月。

1.2 方法

1.2.1 CalliSpheres 栓塞微球加载化疗药方法 应用CalliSpheres（江苏恒瑞医药有限公司，江苏，中国）载药微球（100-300 μm），化疗药物应用吡柔比星。 操作方法：①轻摇微球，用20 mL 注射器抽取载药微球，将该注射器倒放静置2～3 min，推出上清液（4～5 mL）；②用10 mL 注射器抽取5%葡萄糖溶液配置化疗药（40 mg），用三通连接微球20 mL 注射器与化疗药10 mL 注射器，混合4～5 次，直至混合均匀，静置30 min 载药；③载药完毕后，以10 mL 注射器抽取非离子对比剂，以1∶1 的比例混合载药微球溶液与对比剂，混合均匀后，静置5 min 后备用。

1.2.2 术前准备 所有患者术前均完善相关检查，实验室检查：生化系列、血常规、凝血功能、尿常规、肿瘤标志物等，心、肺功能检查，影像学检查包括增强CT 或增强MRI，必要时行PET-CT 检查。

1.2.3 治疗过程 患者局部麻醉后，用Seldinger 技术行右侧股动脉穿刺，选用5 F 导管置于肝动脉开口，高压注入对比剂，行肝动脉造影确定肿瘤供血动脉、数目、大小、部位及侧支血供等情况。 DEB-TACE组将微导管超选至肿瘤供血动脉，将负载40 mg 吡柔比星的CalliSphere 载药微球，栓塞肝内病灶至肿瘤血管血流中断，必要时配合明胶海绵颗粒（350～560 μm）追加栓塞效果。 cTACE 组将微导管超选至肿瘤靶血管内，将栓塞剂超液化碘油（10～20 mL）、吡柔比星40 mg 的混合剂栓塞肝内病灶，以确保已注入碘油沉积于患者肿瘤组织内，同时配合明胶海绵颗粒（350～560 μm）栓塞肝内病灶至肿瘤血管血流中断。 术后穿刺部位加压24 h，进行常规保肝、止痛、抗感染治疗。 所有患者每次治疗前后1 周及1 个月常规复查血常规、肝肾功能等，术后1 个月复查肝脏增强 CT 或 MRI。 治疗间隔≥1 个月。

1.2.4 近期疗效评价 ①治疗4～6 周后行增强CT 或增强MRI 检查评价 局部病灶控制情况，采用改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST），分为：完全缓解（CR），部分缓解（PR） ，疾病进展（PD），疾病稳定（SD）（详见表 2）。 客观缓解率（ORR） 为 CR+PR，疾病控制率（DCR）为CR+PR+SD。 ②对比患者每次治疗前 1 周与治疗后 1 周、1 个月肝功能：ALT、AST、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）水平变化。③根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0 版（CTCAE V5.0）评价术后不良反应及并发症情况。

表2 实体瘤疗效评价标准（mRECIST）

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计分析软件。 计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验，计数资料采用百分率（%）表示，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较

DEB-TACE 组 ORR 为 55.6%，高于 cTACE 组的23.1%，差异有统计学意义（P＜0.05）。 疾病控制率 DEB-TACE 组 88.89%高于 cTACE 组 53.85%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3、图 1。

表3 近期治疗效果比较

图1 典型病例影像表现

2.2 肝功能及相关血液指标变化

术前，两组 ALT、AST、ALB、DBIL 及 TBIL 组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；术后1 周，两组ALT、AST、DBIL 及 TBIL 均出现不同程度的升高，且cTACE 组升高程度明显高于DEB-TACE 组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），术后 1 周 ALB 出现下降，cTACE 组下降程度高于DEB-TACE 组，组间比较差异无统计学意义（P＜0.05）；术后 1 个月ALT、AST、ALB、DBIL 及 TBIL 恢复正常，两组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

2.3 不良反应和并发症

两组术后（≤24 h）出现的主要不良反应为疼痛、恶心呕吐和发热，DEB-TACE 组的不良反应发生率低于cTACE 组，两组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），术后给予对症治疗后症状均可缓解。 两组患者均未出现肝肾功能衰竭、 胆道损伤或感染、消化道出血、肝脓肿、肿瘤破裂出血、骨髓抑制及心脏毒性表现等严重并发症。 见表5。

表4 手术前后肝功能变化比较

表5 术后常见不良反应比较 n（%）

3 讨论

TACE 是近年来针对肝转移瘤广泛应用的介入技术。DEB-TACE 通过TACE 的方法将载药微球和加载的化疗药注入肿瘤供养血管内，微球以可控和持续的方式释放已经加载的化疗药物，使肿瘤内药物浓度增加，而正常肝组织及全身药物浓度相对较低［8］。 本研究结果显示，DEB-TACE 组的近期疗效高于 cTACE 组，与既往文献相仿［9-11］。 cTACE 治疗，主要是通过肝动脉将碘化油和化疗药物混合均匀的乳剂进行栓塞，由于肝转移瘤血管较少血供不丰富，碘油乳剂进入肿瘤内比较困难，即使进入肿瘤内也很难沉积，且易被冲涮、流失，造成血管再通，故cTACE 治疗效果不理想［12］。而载药微球刚好可以弥补传统栓塞剂的这些缺点。 它的主要优势是：①微球中药物的释放通过聚乳酸和乳酸/羟基乙酸共聚物、 解离扩散及解吸附等方法，使微球中的药物释放速度变慢，成为长效制剂；②载药微球表面光滑、大小均一，利于靶向选择相应的血管；③载药微球具有极好的可变弹性，可压缩可恢复，可与血管完美嵌合，使栓塞更彻底［2］。载药微球的这些特点使肿瘤中大量的化疗药物得以维持，导致肿瘤更显著的坏死。

通过本次回顾性分析，可发现TACE 术后可出现肝功能一定程度的损伤，DEB-TACE 组的损伤程度低于cTACE 组，且术后的不良反应发生率，DEBTACE 组低于cTACE 组。 原因可能为液体碘油能进入肝窦和肝静脉，同时其更容易导致返流，从而加重对周围肝组织的损伤。 化疗药物-碘油乳化剂不稳定，乳剂的部分药物会进入循环系统，导致药物局部释放的不可控制性，从而增加与化疗药物相关的不良反应［13］。 而微球粒径较大不能到达肝窦和毛细血管网，一定程度上降低了小胆管及肝细胞损伤的风险和程度［14］。 有荟萃分析报道，DEB-TACE 在术后常见的不良反应发生率比传统cTACE 更低［15］。有数据证实cTACE 和DEB-TACE 在毒性方面的相似性，而DEB-TACE 发生严重不良事件的发生率略低于cTACE［16］。 本研究所有患者术后均未出现严重并发症。 可看出CalliSpheres 载药微球作为新型TACE 栓塞剂是相对安全有效的，其对肝功能的影响及术后常见不良反应及并发症均在可接受范围之内，且可能在栓塞后综合征的发生率方面低于传统碘化油。

综上所述，CalliSpheres 载药微球栓塞治疗消化系统恶性肿瘤肝脏转移瘤的治疗效果优于cTACE治疗，且术后对肝功能的损伤及不良反应的发生率均低于cTACE 治疗。 但是本研究例数较少，存在一定的局限性，需要多中心和更大样本的随机对照试验证实。