男性稳定期COPD 患者去脂体质量指数与临床特征及血清炎症因子的相关性研究

凌琳 缪晔红 沈莹莹 张秀琴 黄建安

苏州大学附属第一医院呼吸科215000

COPD 除了肺部表现外,常伴有较多肺外合并症,营养不良是COPD 患者最常见的肺外表现之一,约有20%～60%的COPD 患者处于营养不良状态[1]。在COPD 临床管理中营养不良及其治疗常常被忽视,这也是COPD 致残率及死亡率不断攀升的重要原因之一。不管是体质量正常还是低体质量COPD 患者,都存在肌肉消耗导致的肌肉质量减少[2],故单用体质量指数 (body mass index,BMI)容易忽视肌肉消耗相关的营养不良,结合去脂体质量指数(fat free mass index,FFMI)能更准确地评估COPD 患者营养状态。COPD 营养不良的发生主要与能量代谢障碍、肌肉萎缩、炎症反应、缺氧等因素相关[3],其中持续低水平的全身炎症反应是COPD 发生营养不良的关键机制之一[4]。本研究采用FFMI对COPD 患者进行营养状况评估,用6分钟步行距离 (6 minute walk distance,6MWD)评估患者运动耐力,并对受试者进行肺功能检测,同时测定受试者血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血清IL-18浓度水平,分析炎症因子、肺功能与营养状况的关系,探讨全身炎症反应在COPD 合并营养不良发病过程中的作用。

1 对象与方法

1·1 研究对象 选取2017年2月至2018年2月在苏州大学附属第一医院呼吸内科门诊就诊的初诊男性稳定期COPD 患者86 例,年龄 (65.73±6.22)岁,年龄范围为41～85 岁,吸烟指数30(20)包·年,身高167 (10)cm,并选取同期在苏州大学附属第一医院门诊体检的同年龄段男性健康志愿者51人,年龄(65.08±7.83)岁,吸烟指数25 (15)包年,身高165 (13)cm。

纳入标准:COPD 组入选标准:年龄＞40岁,符合中华医学会呼吸病学分会制订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南 (2013 年修订版)》推荐的COPD 诊断标准[5]。所有入组患者为初诊患者,均处于COPD 稳定期,即最近4 周内咳、痰、喘等症状稳定或轻微,没有症状和体征的加重[5]。健康对照组入选标准:年龄＞40岁,吸入支气管舒张剂后行肺功能检测示一秒率 (forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity,FEV1/FVC)＞70%;近8 周内无呼吸系统疾病史。

排除标准: (1)入组前1个月内出现急性加重,接受过全身糖皮质激素治疗;(2)有其他呼吸系统疾病,如支气管扩张、肺恶性肿瘤、结节病、间质性肺病、活动性肺结核、哮喘、各种原因引起的胸腔积液等;(3)合并有严重的脏器功能障碍不全;(4)合并有糖尿病、甲状腺功能亢进或减退等代谢性疾病;(5)合并有消耗性疾病,例如恶性肿瘤,消化道疾病,风湿免疫疾病等;(6)无法完成调查问卷、血液检测、肺功能检测、运动耐量测定等;(7)无法自由行走和站立者,合并有严重精神系统疾病,无法配合及无法正常交流者。

本研究得到苏州大学附属第一医院医学伦理委员会同意(2017伦审批第017号)。所有受试者均签署知情同意书并告知其权利及义务,均表示自愿参加本研究。

1·2 实验方法 收集受试者年龄、身高、体质量、吸烟史等人口学信息,全面采集受试者病史包括症状、体征、病程、用药史、既往一年急性加重风险等,并进行症状评分、运动耐力测定、肺功能检测、人体成分分析检测;抽取每位受试者外周静脉血10 ml,用于检测血清TNF-α、IL-18浓度。

1·2·1 BMI 采用公式BMI=体质量/身高2(kg/m2)。

1·2·2 肺功能检测 (pulmonary function test,PFT) 采用德国JAEGER 公司肺功能仪(Masterscreen-PFT)根据ATS/ERS 指南[6]中的方法进行测定。受试者至少完成3 次标准呼吸动作,各项参数变异率＜5%,取其最佳值。主要记录舒张试验前、后肺功能参数包括第1秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、第1 秒用力肺容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1% pred)、FEV1/FVC。

1·2·3 人体成分分析 使用苏州大学附属第一医院营养科的人体成分分析仪(清华同方BCA-2A)。嘱受试者着轻便衣物,在测量前禁食2 h,取出身上的金属杂物,排空膀胱,休息5 min,注意不宜对月经期女性进行测试。通过人体成分分析仪得出去脂体质量 (fat free mass,FFM),进而计算FFMI为FFM 除以身高的平方,单位为kg/m2。欧洲临床营养和代谢学会 (European Society of Parenteral and Enteral Nutrition,ESPEN)推荐营养不良的诊断标准为FFMI在男性中＜17 kg/m2、女性＜15 kg/m2[7]。本研究入组患者均为男性患者,根据FFMI将稳定期COPD 组分为低FFMI亚组 (＜17 kg/m2)和正常FFMI 亚组 (≥17 kg/m2)。

1·2·4 6MWD 测定 采用6MWD 测定受试者的运动耐力,其测定方法参照 《6 分钟步行试验指南》[8]。测试过程中,一旦患者出现脸色苍白、大汗淋漓、胸痛、眩晕、下肢抽搐痉挛等症状,应立即终止测试并进行相应处理。

1·2·5 全身炎症因子的测定 血清TNF-α、IL-18蛋白浓度测定采用酶联免疫吸附试验检测。具体操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1·3 统计学分析 使用SPSS 23.0统计软件进行统计学分析。所有连续数值资料进行正态检验,符合正态分布的计量资料以±s 表示,不符合正态分布的计量资料以M(QR)表示,计数资料以例数(构成比)表示。对2组数据进行组间比较。两变量间行相关性分析。多元线性回归用于分析各指标与FFMI的关联程度。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2·1 稳定期COPD 组与正常对照组一般情况比较 稳定期COPD 组与正常对照组在年龄、身高、吸烟指数差异均无统计学意义 (P 值均＞0.05)。稳定期COPD 组体质量、BMI、6MWD、FEV1%pred、FEV1/FVC均显著低于正常对照组 (P 值均＜0.001),见表1。

2·2 组间营养状态及血清TNF-α、IL-18浓度比较 稳定期COPD 组与正常对照组血清营养状态、TNF-α、IL-18 浓度比较:正常对照组FFMI 明显高于稳定期COPD 组,差异具有统计学意义(P ＜0.05)。对所有受试者采用FFMI进行营养状态评估,其中正常对照组中营养不良者5例,营养良好者46例;稳定期COPD 患者有营养不良者44例,营养良好者42例。稳定期COPD 患者营养不良发生率明显高与正常对照组,差异有统计学意义(χ2=23.837,P ＜0.05)。稳定期COPD 组血清TNF-α、IL-18浓度均高于正常对照组,2组间差异有统计学意义(P ＜0.05),见表2。

表1 COPD 组与正常对照组一般情况比较

2·3 稳定期COPD 患者低FFMI组与正常FFMI组血清TNF-α、IL-18浓度比较 将稳定期COPD患者分为低FFMI组 (FFMI＜17 kg/m2)、正常FFMI 组 (FFMI≥17 kg/m2),年龄、身高、CAT 评分在2 组间差异均无统计学意义 (P 值均＞0.05)。体质量、BMI、m MRC 评分、既往急性加重次数、FEV1%pred、FEV1/FVC、6MWD在2组间差异均有统计学意义 (P 值均＜0.05)。低FFMI组血清TNF-α、IL-18浓度明显高于正常FFMI组,2组间差异均有统计学意义 (P 值均＜0.05),见表3。

2·4 稳定期COPD 组FFMI与肺功能参数、运动耐力、血清炎症因子浓度的相关性 稳定期COPD患者的FFMI 与6MWD、FEV1%pred、FEV1/FVC均呈正相关 (r=0.416、0.377、0.390,P值均＜0.05)。而入组前一年急性加重次数、m MRC 评分、血清TNF-α、IL-18 浓度与FFMI呈负相关 (r = -0.437、-0.439、-0.506、-0.337,P 值均＜0.05),其中血清TNF-α 与FFMI呈负相关,见表4,部分双变量相关散点图见图1、2。

2·5 FFMI与其他临床指标的多元线性回归分析 以FFMI为因变量,以6MWD、FEV1%pred、FEV1/FVC、入组前一年急性加重次数、m MRC、血清IL-18、TNF-α浓度为自变量进行逐步法多元线性回归分析,结果提示6MWD、血清TNF-α、IL-18浓度是FFMI独立影响因素(偏回归系数b=0.008、-0.240、-0.004,P 值均＜0.05)。通过标准化回归系数发现血清TNF-α浓度与FFMI相关性最高(β=-0.436,P ＜0.001)。血清TNF-α浓度的标准化回归系数为负值,说明血清TNF-α浓度水平与FFMI呈负相关,血清TNF-α浓度越低,FFMI越高,见表5。

表2 稳定期COPD 组与正常对照组营养状态、TNF-α、IL-18浓度比较

表3 稳定期COPD 患者中低FFMI亚组与正常FFMI亚组临床资料及血清TNF-α、IL-18浓度比较

表4 FFMI与各指标的相关性

图1 FFMI与血清TNF-α水平的相关性散点图

3 讨论

营养不良是COPD 常见的一种肺外表现,造成运动能力和生活质量的下降、致残率和死亡率的增加[2,9],带来了极大的社会和经济负担。美国一项研究显示疾病相关的营养不良给美国社会造成巨大的经济负担,其中COPD 合并的营养不良所占比重最重[10]。现阶段国内对于COPD 的管理重点在肺功能评估及药物干预,对于其他合并症的评估及肺康复等非药物干预的管理仍不到位。临床工作中对营养不良认识的不足以及缺乏营养不良诊断的金标准,是COPD 患者营养状态常常被忽视的评估主要原因。目前我国对COPD 患者营养状况评价方法利用最多的是BMI。但根据身体成分不同,COPD 患者营养状态形式多样,主要分为恶病质、饥饿相关性低体质量、肌少症、正常型[2],约有60%的COPD 患者出现BMI下降同时伴有FFMI减少,20%患者出现BMI 下降但FFMI 正常、10%的患者出现BMI正常但FFMI减少,表明BMI的下降与FFMI下降不同步。BMI无法准确反映人体成分的组成及分布,不能早期预测COPD患者的营养风险。目前微型营养评定法 (mini nutritional assessment,MNA)在国内已广泛运用于老年人的营养状态评价,由于包含较多主观评分,缺乏客观性是其主要缺点,MNA 是否适用于COPD 患者营养状态评估仍存在较大争议。

图2 FFMI与血清IL-18水平的相关性散点图

表5 相关指标对稳定期COPD 患者FFMI的多重线性回归

国际上FFMI已广泛用于评价COPD 患者机体肌肉、脂质含量及营养状态。一些研究显示与BMI相比,FFMI能更好的反应COPD 患者的肌肉消耗情况,也是COPD 预后的有效预测指标[11-13],FFMI与气流受限程度、急性加重风险、呼吸肌肉功能、运动耐力等存在较好的相关性[2,11,13]。但国内关于FFMI评估中国COPD 人群营养状态的报道较少。本研究发现在84例稳定期COPD 男性中,营养不良有44例,营养不良的发生率为51.2%,在正常对照组中营养不良者5例,营养不良的发生率为9.8%,COPD 组营养不良发生率明显高于正常对照组。Hallin 等[14]和蒋雪莲[15]分别以BMI和MNA 评估COPD 患者营养状况,发现有40%和14.5%的COPD 合并有营养不良。Luo等[16]在235例稳定期COPD 患者中发现FFMI低于正常的发生率48.5%。本研究结果与上述文献报道相符合。FFMI检测出稳定期COPD 患者营养不良的发生率高于MNA 和BMI,这可能与FFMI能早期发现COPD 患者的身体成分变化有关。人体成分分析具有方便、廉价、无创等优点,能准确灵敏地评价患者营养状态,所以采用FFMI对COPD 患者进行营养评价值得提倡和推广。

本研究发现稳定期COPD 组的体质量及BMI明显低于与正常对照组,低FFMI亚组的体质量及BMI也低于正常FFMI亚组。COPD 患者普遍存在体质量下降甚至营养不良。结合本研究结果,营养不良在COPD 人群中的临床特点如下。 (1)年龄:本研究控制年龄在低FFMI亚组与正常FFMI亚组间的差异。Pirlich等[17]发现80岁以上人群发生营养不良的风险是50岁以下人群的5倍,老年人营养不良的发生与年龄相关。为更好的探讨营养不良与肺功能、炎症反应之间的关系,本研究各组间年龄匹配,避免年龄这个混杂因素对结果的影响。(2)性别:较多研究表明老年人营养状况在不同性别中的差异无统计学意义[18-19],由于女性中COPD 发病率较低,本研究纳入的受试者均为男性,所以性别对COPD 合并营养不良的影响需要未来的研究进一步探讨。(3)肺功能:本研究发现低FFMI亚组肺功能指标 (FEV1%pred、FEV1/FVC)明显低于正常FFMI亚组,提示存在营养不良的患者气流受限程度更重。Hallin等[20]发现存在极重度气流受限COPD 患者的BMI更低。 (4)症状:本研究发现低FFMI亚组的m MRC 评分明显低于正常FFMI亚组,说明营养不良更容易发生呼吸困难,这与营养不良的患者呼吸肌消耗更大,呼吸肌功能受损更严重相关。而CAT 评分在两个亚组间差异无统计学意义,这可能与CAT 评分的评估因素具有主观性有关,本研究纳入的均为咳、痰、喘症状轻微的稳定期COPD 患者,患者的主观感受容易掩盖实际症状评估。

气道及全身的炎症反应是COPD 发病及疾病进展中核心机制。本研究发现稳定期COPD 组血清中TNF-α 的水平明显高于正常对照组,低FFMI组的血清TNF-α 水平明显高于正常FFMI组,且低FFMI组、正常FFMI组中血清TNF-α水平均高于与正常对照组。通过相关性分析,本文发现FFMI与TNF-α呈负相关,在多重线性回归分析后得出TNF-α是FFMI的独立预测因子。很多前期研究也发现COPD 患者的营养指标与血清TNF-α呈负相关[21]。Eid等[22]分别测定肌肉萎缩组和正常对照组血清TNF-α、TNF-α 受体1、TNF-α受体2水平,结果发现肌肉萎缩组明显高于正常对照组,说明体质量下降和骨骼肌萎缩与TNF-α介导的炎性反应有关。有研究发现,COPD急性加重期营养不良组血清TNF-α水平明显高于营养正常组[23]。而本研究入组的均为稳定期COPD 患者,排除明显感染因素混杂后,发现稳定期COPD 组的TNF-α 水平仍显著高于正常对照组,且营养不良组显著高于非营养不良组,说明稳定期COPD 长期存在的慢性炎症是营养不良发生的重要因素。

本研究也发现COPD 患者血清中IL-18水平较正常对照组明显升高,在低FFMI组的血清IL-18水平明显高于正常FFMI组,通过相关性分析,发现FFMI与IL-18呈负相关,经多重线性回归分析后得出IL-18也是FFMI的独立预测因子。研究发现脂肪组织中存在IL-18表达,IL-18也参与到感染后脂肪细胞程序性凋亡中[24],COPD 患者骨骼肌中IL-18表达也升高,加速骨骼肌耗损,从而引起营养不良[4]。Petersen 等[4]通过测定COPD 患者血清及骨骼肌中人IL-18,发现IL-18可能参与肌肉萎缩的发生、发展,而肌肉萎缩是导致营养不良的重要因素。这说明了IL-18可能与COPD 相关的骨骼肌耗损和体质量下降有关。

因考虑到COPD 在女性中发病率小,且性别间营养状态差异较大,本研究纳入的均为男性患者。本研究入组的患者均为初诊COPD 患者,均未进行规范的药物治疗,所以药物治疗能否改善营养状态等问题,需要随访来进一步研究分析。患者治疗的依从性对营养状态的影响,也需要在未来随访过程中通过扩大样本进行亚组分析来进一步探讨。

综上所述,本研究发现与同龄正常对照组比较,稳定期COPD 患者营养不良发生率高。与营养正常组比较,合并营养不良的稳定期COPD 患者呼吸困难更重,急性加重风险更高,肺功能与运动耐力下降更明显。血清TNF-α、IL-18 在低FFMI的稳定期COPD 患者中高表达,可能参与COPD 营养不良的发生。COPD 患者血清TNF-α与营养不良指标关系密切,是COPD 营养不良的独立预测因子。所以在临床工作中因重视对COPD患者进行营养状态评估,及早进行干预与营养支持治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突