盐酸托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍患儿的疗效及安全性

单艳红，陈一心

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是常见的儿童神经发育障碍，表现为与发育程度不相符的注意力缺陷、多动与冲动障碍，存在多场合的社交、学业等方面的功能损害[1]，发病与多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)等递质代谢紊乱有关。ADHD的治疗以药物治疗为主，盐酸托莫西汀是首选之一的非中枢兴奋剂。ADHD的诊断及评估目前仍依赖以临床症状为主要依据，缺乏客观的量化指标，研究[2]显示视听整合持续测试系统(IVA-CPT)有一定辅助诊断及症状评估价值。本研究采用ADHD中文版SNAP-Ⅳ评定量表-父母版联合IVA-CPT测试作为疗效评估工具，探讨盐酸托莫西汀在ADHD患儿注意缺陷、多动、冲动及视听觉注意力和反应控制改善等多方面的疗效，并观察其不良反应。

1 对象和方法

1.1 对象 采用方便抽样法纳入2019年3月至10月南京脑科医院门诊及南京儿童医院心理门诊的患儿62例，年龄为6～16岁。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)ADHD诊断标准；②韦氏或瑞文儿童智力测试智商>80；③两周内未使用中枢神经兴奋治剂及其他药物。排除标准：有重大躯体疾病、神经系统疾病及其他精神疾病(包括品行障碍、对立违抗障碍、学习障碍、情绪障碍、广泛发育障碍、精神分裂症、精神发育迟滞、抽动障碍)。其中男51例，女11例；平均年龄(9.0±1.6)岁。入组前向患儿监护人说明本次研究目的，获得同意后签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 入组患儿接受为期8周的盐酸托莫西汀单药治疗，起始剂量为0.8 mg/(kg·d)，给药1～4周内根据患儿临床反应及耐受性渐调整剂量至1.2～1.4 mg/(kg·d)，维持用药剂量直至8周末。治疗前及给药8周后采用SNAP-Ⅳ量表和IVA-CPT对入组患儿进行疗效评估。

1.2.2 临床评估 ①SNAP-Ⅳ：包括注意缺陷、多动/冲动、对立违抗3个因子，用于评估ADHD症状严重程度，对疾病筛查、辅助诊断具有良好的信效度[3]。均分>1.5分或1.1～1.5分时至少有5项评分为2～3分，则符合ADHD的诊断标准，同时对立违抗因子中少于4项评分≥3分或若超过4项持续时间未达到6个月则排除对立违抗障碍。②IVA-CPT：为包括15 min声音和视觉刺激的测试系统，分为注意力和反应控制两个考察部分。测试完毕，计算机得出6个综合商数，当综合反应控制商数或综合注意商数<80分或谨慎商数、一致性商数、毅力商数、警惕商数、注意集中商数和速度商数其中之一<75分且有典型ADHD症状支持ADHD诊断。IVA-CPT具有客观、标准、高精确度的特点，对ADHD有较理想的辅助诊断及症状评估意义[2]。

疗效评估标准为SNAP-Ⅳ总分减分率≥40%，SNAP-Ⅳ各项因子分及IVA-CPT各项商数治疗前后的差异为患儿症状及视听注意力及反应控制的改变。

1.2.3 安全性评估 采用治疗中出现的症状量表(TESS)在治疗第2、4、6、8周监测其不良反应。根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐，发生率≥1%为常见不良反应。在治疗前及治疗后第3个月所有患儿均进行身高、体质量测量、实验室检查(肝肾功能、电解质、血液生化和血尿常规)和心电图检查。监测实验室检查指标、心电图分析有无异常报告，前后心率改变是否有明显差异。

2 结果

2.1 盐酸托莫西汀疗效 给药8周后，所有完成随访的62例患儿中，35例患儿SNAP-Ⅳ减分率≥40%，有效率为56.5%。

2.2 治疗前后SNAP-Ⅳ评分比较 治疗后所有入组患儿的SNAP-Ⅳ总分、注意因子分、多动/冲动因子分、对立违抗因子分均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P均<0.01)。见表1。

表1 治疗前后SNAP-Ⅳ评分比较

治疗前后注意因子分与对立违抗因子分的差值(t=3.98，P=0.000)、多动/冲动因子分与对立违抗因子分差值(t=2.78,P=0.006)比较差异有统计学意义，注意因子分与多动/冲动因子分治疗前后差值均大于对立违抗因子分差值。治疗前后注意因子分差值与多动/冲动因子分差值比较差异无统计学意义(t=1.24,P=0.218)。

2.3 治疗前后IVA-CPT测试结果比较 治疗后，所有入组患儿的综合反应控制商数、综合注意力商数、视觉反应控制商数、听觉反应控制商数、视觉注意力商数、听觉注意力商数均较治疗前升高，差异具有统计学意义(P均<0.01)。见表2。

表2 治疗前后IVA-CPT指标比较

治疗前后综合反应控制商数差值与综合注意力商数差值(t=0.28，P=0.783)、视觉注意力商数与听觉注意力商数差值(t=0.64,P=0.527)比较差异无统计学意义，而治疗前后听觉控制反应商数差值大于视觉控制反应差值，差异具有统计学意义(t=2.26,P=0.026)。

2.4 不良反应评估 治疗过程中无严重不良反应发生。常见的不良反应为食欲减退，其次为嗜睡、头痛，均出现在开始治疗的2周内。通过减量或改为晚饭后服用后，不良反应可得到有效缓解，第6周时发生率已较2周时明显下降。见表3。

表3 不良反应发生率≥1%的情况(例数,%)

2.5 临床及实验室指标 所有患儿治疗前后实验室指标(肝肾功能、电解质、血液生化和血尿常规)均未见明显临床意义的变化，心电图分析未出现异常报告，前后心率变化差异无统计学意义(P>0.05)。患儿治疗前身高(137.93±11.99)cm，治疗后身高(140.35±11.95)cm，治疗前后比较差异无统计学意义(t=-0.81，P>0.05)。治疗前体质量(36.01±12.87)kg，治疗后体质量(36.60±13.10)kg，治疗前后比较差异无统计学意义(t=-0.18，P>0.05)。

3 讨论

本研究显示盐酸托莫西汀可有效改善ADHD患儿的核心症状，同时对立违抗症状也明显改善。这与吴丹丹等[4]、Martenyi等[5]的研究结果类似。盐酸托莫西汀是高度选择性NE再摄取抑制剂，能抑制NE再摄取，同时提高前额叶皮质的DA水平，从而改善额叶功能异常导致的注意缺陷、行为冲动、情绪波动、活动过度等行为[6]。因此盐酸托西汀对ADHD核心症状有较好的疗效。

研究结果显示，患儿经8周盐酸托莫西汀治疗后总体有效率为56.5%，而盛未等[7]、查彩慧等[8]等研究中第8周有效率分别为70.3%、80.85%。本研究有效率相对偏低，药物有效性受个体差异影响较大，用药敏感性、对药物的代谢能力、清除能力均会对药物有效性产生影响。盐酸托莫西汀主要通过肝酶CYP2D6酶进行代谢，研究[9-10]表明CYP2D6酶不同的基因型会对药物代谢及清除率产生影响，从而影响药物疗效。虽然亚洲人以CYP2D6快代谢型为主[11]，且也有研究认为临床用药不必考虑患者基因型，但仍不排除本研究与以往研究有效率的差异是由CYP2D6酶的基因多态性造成的，国内尚缺乏这方面的系统研究，因此后续研究可以进一步结合药物基因学进行深入研究，也提示我们今后的临床用药可以结合基因检测优化用药方案。

本研究还发现盐酸托莫西汀对ADHD核心症状的改善优于对对立违抗症状的改善。国内张文武等[12]将ADHD共患对立违抗性障碍(ODD)的患儿随机分为两组，分别接受父母训练联合盐酸哌甲酯治疗及单用盐酸哌甲酯治疗，结果显示两组ADHD症状改善无差异，而联合治疗组ODD症状的改善和家长压力减轻等方面优于单用盐酸哌甲酯组；结合本研究结果可以推测对立违抗症状的改善比ADHD核心症状可能会更易受到环境的影响。

比较视觉与听觉注意商数及控制商数前后差值的结果显示该药在改善视听觉注意力上疗效相当，但对听觉控制的疗效优于视觉控制，这个结果在国内暂无相关类似报道。有待进一步研究与探讨。

本研究中，患者无严重不良反应，提示该药有较高的安全性，且不影响患儿身体发育。常见的不良反应有食欲减退、嗜睡及头痛，这与国内外研究[13-14]结果一致。但对身高体质量的影响，国外有研究[15]发现盐酸托莫西汀治疗ADHD患儿24个月后，患儿平均身高低于预期2.7 cm、平均体质量低于预期2.5 kg，且治疗第18个月体格生长速度受影响最大。但药物对生长速度的影响可能是暂时的，随治疗时间延长，生长水平和速度可逐渐纠正[16]。本研究随访时间较短，因此对身高、体质量影响有待进一步延长随访时间进行研究。

综上所述，盐酸托莫西汀能同时改善ADHD的核心症状及对立违抗症状，对听觉控制的疗效优于视觉控制；食欲减退、嗜睡、头痛等常见不良反应在通过药物减量或改为晚饭后服用后，可得到有效缓解。单用药物时，核心症状改善优于对立违抗症状改善；提示治疗ADHD过程中除药物外还需加入心理社会干预，减少共病的发生，促使患儿健康成长。

本研究尚存在一些不足与局限，本研究选用指标局限于行为学及症状学指标，缺少生物学指标，分析不够全面、深入；随访时间较短，后续症状改变无法进行分析讨论；本研究对阴性结果把握度较低，所得结论需扩大样本进一步证实。