局部亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗对急性大面积脑梗死患者氧化应激及神经功能损伤的影响

蔡 毅，刘庆林

急性缺血性脑血管病是神经系统的常见病与多发病，病因多为颈内动脉或大脑中动脉主干闭塞，致残率和病死率均较高，特别是急性大面积脑梗死病情进展十分迅速，严重损害患者神经功能，降低其生活质量[1]。急性大面积脑梗死发病后局部缺血组织出现不可逆性坏死，周边形成缺血半暗带区，进而引发神经功能损伤，若能早期给予及时治疗、恢复缺血半暗带区血供，改善脑部组织缺血程度，可有效缓解神经功能损伤程度，进而改善患者预后[2]。重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)是美国食品药品监督管理局(food and drug admistraton， FDA)唯一认可用于急性缺血性脑卒中的治疗药物，我国指南亦推荐发病4.5 h内应用rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中，可有效挽患者救缺血半暗带区，溶解血栓，恢复梗死区血供[3]。然而单纯采用rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死虽会取得一定疗效，但效果并不理想，且治疗过程中会出现继发性体温升高[4]。因此寻找更佳治疗方式迫在眉睫。近年来，亚低温治疗作为一项抢救措施广泛应用于急性缺血性脑梗死的治疗，其通过物理形式调节患者体温起到一定的脑保护作用，并有助于患者神经功能的恢复和预后的改善[5]。故有学者提出在静脉溶栓治疗的同时联合亚低温治疗，可更好地保护患者脑神经功能，提高临床治疗效果[6]。脑梗死发生、发展过程中氧化应激反应起关键作用，且是其基本发病机制之一，超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平可间接反映机体氧化与抗氧化能力[7]。心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)、N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、神经元特异烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白(S100B)均是临床常用的神经损伤因子，与神经细胞的生长、再生密切相关，在脑缺血损伤后神经细胞的修复及结构重建过程中起重要作用[8]。基于此，本研究旨在观察局部亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗对急性大面积脑梗死患者氧化应激、神经功能损伤的影响，现报告如下。

1 对象与方法

1.1纳入及排除标准

1.1.1纳入标准：①符合急性大面积脑梗死诊断标准[9]，并经头颅CT或MRI检查证实诊断；②梗死面积≥20 cm2；③首次发病，且发病时间<4.5 h；④无静脉溶栓治疗禁忌证；⑤年龄52～73岁，性别不限；⑥临床资料完整。

1.1.2排除标准：①心、肺、肝、肾功能不全者；②发病前有潜伏感染症状者；③发病前3个月内有脑血管意外行外科大手术者；④伴自身免疫性疾病者；⑤近3个月内患心肌梗死、血管闭塞性疾病者；⑥凝血功能异常并使用抗凝药物治疗者；⑦24 h内转外科手术者；⑧临床资料欠缺者。

1.2对象及分组 选取我院2017年6月—2019年12月收治的符合上述纳入及排除标准的急性大面积脑梗死94例，其中男60例，女34例；年龄52～73(61.3±4.1)岁；发病至溶栓治疗时间2.0～4.2(3.65±0.64)h；梗死面积21～29(24.8±3.2)cm；梗死部位：额颞叶43例，颞顶叶28例，额顶叶23例；治疗前美国国立卫生研究院卒中量表(NIH stroke scale, NIHSS)评分9～15(11.38±2.47)分；治疗前Barthel指数(Barthel index， BI)19～49(34.10±14.03)；基础疾病：高血压病48例，高脂血症24例，糖尿病15例。所有患者根据治疗方法的不同分为观察组52例和对照组42例。本研究经医院医学伦理委员会同意进行。

1.3治疗方法 两组入院后均予常规基础治疗，包括纠正电解质紊乱、降压、降脂、降糖、降颅压等。在此基础上对照组予rt-PA静脉溶栓治疗，观察组在对照组治疗基础上联合亚低温治疗，具体方法如下。

1.3.1rt-PA静脉溶栓治疗：予rt-PA(上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，国药准字H20030360)0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，用0.9%氯化钠注射液按1︰1配比，总剂量的10%在1 min内静脉注射完毕，采用输液泵将剩余剂量在1 h内匀速泵入完毕。24 h后给予阿司匹林抗凝、保护神经及改善循环等治疗。

1.3.2亚低温治疗：rt-PA静脉溶栓后30～180 min，采用亚低温治疗系统及配套导管(美国Alsius Corporation公司生产)，包括温度监护仪、温度控制系统、热交换系统和滚动泵。患者头部用降温帽包裹，启动治疗仪，将温度控制导管插入锁骨下静脉至上腔静脉控制温度，水温维持在6～12℃，鼓膜温度维持在33～35℃，持续24 h。亚低温治疗结束时取远红外辐射进行复温，复温速度维持在0.5 ℃/h，12～20 h使体温恢复至36.5～37.5℃。治疗过程中密切监测患者生命体征及电解质情况。

1.4观察指标及方法

1.4.1氧化应激指标：治疗前1 d及治疗后7 d抽取两组空腹外周静脉血5 ml，3500 r/min离心5 min，取上清采用化学比色法测定SOD水平，采用硫代巴比妥酸比色法测定MDA水平，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。

1.4.2神经损伤因子：治疗前1 d及治疗后7 d抽取两组空腹外周静脉血5 ml，3500 r/min离心5 min，取上清采用酶联免疫吸附法检测H-FABP、NT-proBNP、NSE、S100B水平，试剂盒购自上海工硕生物技术有限公司。

1.4.3神经功能缺损及日常生活活动能力：比较两组治疗前1 d及治疗后7 d神经功能缺损及日常生活活动能力情况。神经功能缺损程度评价采用NIHSS量表，该量表包括意识、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症11个维度，总分0～42分，得分越高说明神经功能缺损程度越严重[10]。采用BI评价患者日常生活活动能力，该指数从进食、洗澡、修饰、穿衣、控制大便、控制小便、如厕、床椅转移、平地行走、上下楼梯10个方面进行评定，每个方面记为0～10，指数越高表示患者日常生活活动能力越佳[11]。

在艺术创作中体现科学和技术，科学技术也为艺术的发展在某种角度上提供支撑。艺术的生命力在于思维的创意和延展，科学的职责在于发现和探索自然的规律，技术的使命在于革新、创造和发明以解决生产和生活中的实际问题。虽然艺术与科学技术的发展路径截然不同，但科学技术在材料应用、制作手段和场景氛围等诸多方面影响着艺术的表现和艺术家的创作，艺术家一定程度上对科技的了解和掌握也会促进其艺术创作和艺术行为。

1.4.4不良反应：比较两组治疗后7 d内不良反应发生情况。

2 结果

2.1两组一般资料比较 两组性别、年龄、发病至溶栓治疗时间等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 不同方法治疗的急性大面积脑梗死两组一般资料比较

2.2治疗前后氧化应激指标比较 两组治疗后SOD水平升高、MDA水平降低，且观察组SOD水平升高和MDA水平降低程度均大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 不同方法治疗的急性大面积脑梗死两组治疗前后氧化应激指标比较

2.3治疗前后神经损伤因子比较 治疗后两组H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平均降低，且观察组H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平降低程度均大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 不同方法治疗的急性大面积脑梗死两组治疗前后神经损伤因子比较

2.4治疗前后NIHSS评分、BI比较 与治疗前相比，两组治疗后NIHSS评分降低，而BI升高，且观察组治疗后NIHSS评分、BI改善程度均大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 不同方法治疗的急性大面积脑梗死两组治疗前后NIHSS评分、BI比较

表5 不同方法治疗的急性大面积脑梗死两组不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

急性大面积脑梗死是一种因颈内动脉或大脑中动脉主干闭塞所引起的严重脑血管缺血性疾病，发病时神经功能损伤严重，主要表现为偏身感觉障碍、偏瘫、意识障碍和偏盲等，致残率和病死率高，严重威胁患者生命安全和生活质量[12]。超早期静脉溶栓治疗被认为是目前急性大面积脑梗死最有效的治疗手段，可迅速恢复梗死区微循环，从而缓解或减轻局部缺血所致的神经功能损伤，进而改善患者预后。rt-PA是临床常用的静脉溶栓药物，其为丝氨酸蛋白酶，对血栓内纤溶酶原亲和力强，可特异性结合纤维蛋白，进而溶解酶原缬氨酸-精氨酸结合部，从而激活纤溶酶原，促进缺血半暗带区血流供给，挽救该区域受损的神经细胞，促进患者神经功能恢复[13-15]。然而单纯采用rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死虽会取得一定疗效，但效果并不理想，治疗过程中会出现继发性体温升高，加重脑出血，使得脑梗死面积进一步增大，因此寻找更佳治疗方式迫在眉睫。

目前已证实亚低温治疗对缺血性脑梗死具有确切神经保护作用，研究显示亚低温治疗通过降低脑细胞代谢、减少细胞毒性物质的形成、保护血脑屏障、减轻脑血管源性脑水肿、抑制氧自由基的产生、减少脑缺血神经细胞的凋亡，以达到神经保护作用[16]。体外实验显示，亚低温治疗可改善动物模型大脑皮质功能，抑制脑氧代谢，保护血脑屏障，抑制神经细胞凋亡，从而改善神经功能缺损[17]。故我们将亚低温治疗和rt-PA静脉溶栓联用于急性大面积脑梗死的治疗，先经rt-PA静脉溶栓挽救患者缺血半暗带区、减少脑细胞坏死后，再予亚低温治疗减轻患者脑组织水肿、抑制氧自由基形成，共同起到脑保护作用。

氧化应激为急性大面积脑梗死神经细胞损伤的基本作用机制，脑缺血后神经细胞内发生氧化应激反应，大量释放氧自由基，因此监测氧化应激指标可有效反映病情严重程度和治疗效果[18]。MDA为体内活性氧族氧化细胞膜上不饱和脂肪酸的最终产物，而SOD为机体内重要的抗氧化酶，二者均为机体重要的抗氧化酶，其水平可间接反映机体氧化与抗氧化能力。本研究结果显示：两组治疗后SOD水平升高、MDA水平降低，且观察组SOD水平升高和MDA水平降低程度均大于对照组，差异有统计学意义。提示亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死可有效减轻患者氧化应激反应。

急性大面积脑梗死发生发展过程中会引起一系列神经特异性分子分泌异常，其检测水平可用于评估患者神经损伤程度。H-FABP高表达于机体脑、骨骼肌及心肌组织中，主要作用为调节细胞内脂肪酸浓度，当脑细胞损伤或凋亡后可由细胞液中释放出并导致局部组织液或血液含量升高[19]。NT-proBNP是早期脑梗死敏感标志物，病发后因水电解质失衡加重脑水肿导致其循环血中含量迅速升高[20]。NSE、S100B高表达于神经细胞中，为神经损伤特异性标志物，可有效反映机体神经损伤程度[21]。本研究结果显示：治疗后两组H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平均降低，且观察组H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平降低程度均大于对照组，差异有统计学意义；与治疗前相比，两组治疗后NIHSS评分降低，且观察组治疗后NIHSS评分改善程度大于对照组，差异有统计学意义。提示亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死可明显降低相关神经损伤因子水平，明显减轻脑神经损伤。

本研究还对治疗后患者日常生活活动能力恢复情况及安全性进行观察，结果显示：与治疗前相比，两组治疗后BI升高，且观察组治疗后BI改善程度大于对照组，差异均有统计学意义；观察组治疗后7 d内总不良反应发生率为17.31%，虽略高于对照组治疗后7 d内总不良反应发生率14.29%，但比较差异无统计学意义。提示亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死可明显提高患者日常生活活动能力，且并未增加不良反应的发生。本研究不足之处在于，纳入病例数较少，病例选取范围较单一，且观察时间较短，下一步我们将扩大样本量，进行多中心、长时间的进一步研究。

综上，局部亚低温联合rt-PA静脉溶栓治疗急性大面积脑梗死可显著减轻患者氧化应激反应、脑神经损伤程度，降低相关神经损伤因子水平，改善患者预后，且治疗安全性较好，值得临床推广应用。