2型糖尿病男性患者血尿酸水平与骨质疏松及临床骨折的相关性研究

张浩航 曾建红 平 丽 李佩兰

广州市第一人民医院，华南理工大学附属第二医院(广州 510180)

随着当代生活水平的提高、生活方式的改变以及人口老龄化，2型糖尿病(T2DM)和骨质疏松症(OP)发病率逐年升高[1]。T2DM和OP共存，且OP被认为是T2DM重要的慢性并发症之一[2]，T2DM患者骨折的发生风险比普通人群增加了69%[3]。有研究[4]显示，血尿酸作为一种内源性抗氧化剂，对骨健康有一定的保护作用，血尿酸水平升高有助于降低骨折风险。另一方面，尿酸水平升高可能加重胰岛素抵抗(IR)，导致糖尿病患者血糖升高病情恶化，高糖毒性诱导成骨细胞凋亡并增加骨吸收，骨骼脆弱从而加速OP的发生[5]。因此，血尿酸水平对DM患者并OP的影响仍有争议，本研究主要探索2型糖尿病男性患者血尿酸水平与骨质疏松及骨折的相关性。

1 资料与方法

1.1 对象

选取2019年1月—2019年12月在广州市第一人民医院(以下简称我院)住院的T2DM男性患者。T2DM诊断采用1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准。纳入标准：T2DM患者；年龄≥50岁的男性。排除标准：风湿免疫病(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等)、慢性肾功能不全[eGFR<60 mL/(min·1.73 m-2)]、恶性肿瘤、影响骨代谢疾病(甲状腺、甲状旁腺功能异常)、近半年服用影响骨代谢药物(噻唑烷二酮类、降钙素、激素、免疫抑制剂等)、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高糖高渗状态、泌尿系结石、接受降尿酸治疗等。

1.2 方法

1.2.1 一般指标：准确记录研究对象年龄、糖尿病病史，测量身高、体质量，并计算体质量指数(BMI)。生化指标检测：所有研究对象空腹8～10 h，采集静脉血测定各项生化指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、肝肾功能、血脂、碱性磷酸酶、25羟基维生素D3，并根据肌酐、年龄、体质量，计算肾小球滤过率(eGFR)。

1.2.2 BMD测量：采用双能X线骨密度仪(LUNAR iDXA，美国GE公司)测定研究对象各部位BMD，包括腰2～4椎体、右股骨颈等部位。OP采用1994年WHO诊断标准：t值≥-1.0为骨量正常，-2.5

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料比较

本研究纳入192例2型糖尿病患者为研究对象，一般资料见表1。与骨量正常组及低骨量组相比，骨质疏松组患者在年龄、血尿酸、碱性磷酸酶、甘油三酯、骨折患病率等差异有统计学意义，腰椎及右股骨颈BMD均低于另外两组(P<0.05)。三组在糖尿病病程、BMI、FBG、HbA1c、eGFR、25-OHD3、TC、HDL、LDL等差异无统计学意义。见表1。

表1 患者一般资料

续表

2.2 各指标与不同部位BMD的相关性

腰椎和右股骨颈BMD值与血尿酸正相关，与ALP负相关(P<0.01)。右股骨颈BMD值与年龄负相关，与空腹血糖正相关(P<0.05)。见表2。

表2 各指标与不同部位BMD的相关性

续表

2.3 2型糖尿病男性患者临床骨折多元Logistic回归分析

在未进行调整时，血尿酸与2型糖尿病男性患者中临床骨折呈负相关(模型1)。当模型纳入年龄、空腹血糖、ALP等因素进行调整后，血尿酸水平与临床骨折仍有关联(模型2)。当进一步纳入腰椎及右股骨颈BMD值时(模型3)，结果无统计学意义。见表3。

表3 2型糖尿病男性患者临床骨折多元Logistic回归分析

3 讨 论

近些年来，T2DM患者骨折风险逐渐受到重视。有大量研究表明，T2DM患者骨折风险明显高于普通人群[3，6]。Melton等[7]对23 236名健康人群进行30年随访研究，发现52%T2DM患者至少新发骨折1次，其中脆性骨折占71%。骨质疏松及低骨量人群骨脆性增加，易发生骨折。研究[7-8]认为，氧化应激加速OP的发生发展，抗氧化物质水平降低与BMD下降相关。体外研究已证实，活性氧一方面通过调节细胞敏感信号的传导途径，抑制成骨细胞分化与增殖，另一方面直接刺激破骨细胞分化，从而增加骨吸收。尿酸作为人体内一种重要的水溶性抗氧化剂，清除体内多余的自由基，对氧化应激导致的疾病有一定程度的保护作用，如阿尔兹海默病(AD)等[9-10]。基础研究[11]显示，大鼠经诱导建立高尿酸血症后，其骨密度、骨强度等指标均有提高。临床研究表明[12-14]，随着血尿酸水平升高，无论是绝经后女性还是T2DM男性患者，其骨密度水平升高，骨折发生率降低。大多数研究(包括健康人、糖尿病人、青壮年、老年人、绝经后女性等)均支持血尿酸水平与BMD正相关[4、12-15]，但也有少数研究持相反意见[11，16]。本研究观察T2DM男性患者血尿酸水平与骨质疏松及临床骨折的相关性。结果显示，在T2DM男性患者人群中，随着骨量流失血尿酸水平逐步下降，血尿酸水平与腰椎、右股骨颈BMD值显著正相关。多元Logistic回归分析显示，在调整了年龄、空腹血糖、ALP等危险因素后，血尿酸与T2DM男性患者骨质疏松性骨折仍有显著负相关。因此，本研究认为在2型糖尿病男性患者中，血尿酸是骨质疏松及临床骨折的保护性因素。

众多相关的研究结果不完全相同。Ahn等[12]在对小鼠的研究中发现，尿酸对破骨细胞的抑制呈剂量依赖性，尿酸水平越高，破骨细胞前体活性氧含量下降越明显，抑制破骨细胞形成作用越显著，从而使骨吸收减少。在临床的横断面研究中Ahn也同样发现，在绝经后女性人群中经调整混杂因素后，血尿酸与BMD呈正关，且与骨吸收标志物、骨形成标志物负相关，提示尿酸可作为抗氧化剂，通过降低破骨细胞前体活性氧含量，从而减少破骨细胞生成。Zhao等[13]对621例T2DM男性患者进行研究发现，不仅在绝经后女性人群中，高尿酸血症对T2DM男性的骨密度同样有保护作用，即使尿酸水平轻度升高，这种保护作用仍然存在。而Zhang等[11]通过对6 759名健康人群研究发现，在去除混杂因素后，血尿酸水平与BMD无明显相关性。Nicola 等[16]经过对3 099名老年人长达4年多的随访，在校正了混杂因素后发现，血尿酸与OP新发骨折无明显关联。上述研究结果不同，可能是因为血尿酸的双重作用。高尿酸作为强抗氧化剂抑制破骨细胞从而保护骨健康[4，12-14]。然而高尿酸同时可能加剧高血糖，间接促进骨质流失而加速OP发生[5]。此外，研究纳入的人群以及研究方法不同。多数的临床研究均为横断面研究，不能确定血尿酸与骨密度之间是否存在因果关系，且血尿酸受多种因素影响，尽管研究中控制了部分影响因素，仍不排除有残留混杂因素。本研究结果支持了之前大多数的研究结果，认为血尿酸与T2DM男性患者骨密度正相关，较高的血尿酸可能与较高的骨密度和较低的临床骨折患病率有关，可能与血尿酸抗氧化能力相关。

综上所述，在2型糖尿病男性患者中，血尿酸水平和BMD正相关，较高的血尿酸水平是低骨量和骨质疏松的保护因素，因此在T2DM男性患者的临床治疗中，维持正常稍高水平的血尿酸可能有利于减少骨质疏松及脆性骨折的发生。本研究仅以T2DM男性患者为研究对象，且为横断面研究，仍需大样本、前瞻性的系统研究证实。