基于MK图像的影像组学方法鉴别不同风险病理类型子宫内膜癌的价值

田士峰，刘爱连*，郭妍，陈安良，武敬君，李昕

1.大连医科大学附属第一医院放射科，辽宁大连 116011；2.通用电气医疗，上海 200000； *通讯作者 刘爱连uailian@dmu.edu.cn

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）在全球常见恶性肿瘤中居第7 位[1]，其发病率伴随肥胖、人口老龄化等因素有逐年上升的趋势。临床上依据病理特点及侵袭程度，通常将EC 分为高危和低危，两者在手术治疗方式、预后评估等方面存在差异[2-3]，其中病理类型是危险度划分的一项重要参考指标。MR 功能成像是诊断EC 的重要影像学方法，其中扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）可较为精准地反映组织内微环境的变化情况，量化水分子因非高斯分布扩散而产生的偏差[4]，平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）是DKI 的代表性参数。影像组学是利用先进的图像处理技术，从成像数据中提取高通量影像特征信息，通过特征筛选、模型构建进行疾病预测、分析等临床信息的解析[5-7]。本研究拟探讨基于DKI序列MK 图的影像组学方法鉴别不同风险病理类型EC 的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2014年9月—2019年10月大连医科大学附属第一医院符合以下标准的70 例患者，纳入标准：①经手术病理证实为EC，临床及病理资料完整；②无MRI 检查禁忌证，术前2 周内在我院行MRI 检查，扫描序列包括DKI 序列；③检查前未接受放化疗及其他治疗。排除标准：①图像伪影明显影响病变观测及数据测量；②病灶直径（厚度）<1.0 cm，在MRI 图像上显示不清，或癌灶所在层面<3 个。70 例患者中，高风险病理类型28 例，包括低分化子宫内膜样腺癌17 例，浆液性腺癌10 例，透明细胞癌1 例；分期：Ⅰa 期10 例，Ⅰb 期8 例，Ⅱ期2 例，Ⅲ期8 例；患者年龄49～82 岁，平均（62.0±8.3）岁。低风险病理类型42 例，包括中分化子宫内膜样腺癌33 例，高分化子宫内膜样腺癌9 例；分期：Ⅰa 期30 例，Ⅰb 期4 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期2 例；患者年龄34～78 岁，平均（56.3±10.6）岁。

1.2 仪器与方法 采用GE Signa HDxt 1.5T MR 超导型扫描仪，体部8 通道相控阵线圈，患者取仰卧位，扫描前适度充盈膀胱。扫描参数：①横轴位T1WI 序列：采用快速扰相梯度回波序列，TR 400 ms，TE 8.0 ms，矩阵320×192，激励次数（NEX）2.0，扫描时间约100 s。②横轴位T2WI 序列：采用快速自旋回波序列，TR 4000 ms，TE 125 ms，矩阵320×192，NEX 4.0，扫描时间约140 s。③横轴位DKI 序列：采用单次激发自旋回波平面回波序列，TR 3000 ms，TE 98 ms，矩阵128×128，NEX 2.0，b 值取0、1000、2000 s/mm2，在15 个正交方向施加扩散梯度，扫描时间约180 s。上述序列层厚5.0 mm，间隔l.0 mm，视野32 cm×32 cm。

1.3 图像分析 将DKI 序列的原始图像传输至GE ADW 4.6 工作站，经重建获得MK 图。将所有患者的MR 图像以DICOM 格式导出并储存。随后将图像导入ITK-SNAP 软件（www.itksnap.org），由2 名具有5年以上盆腔MRI 影像诊断经验的主治医师采用盲法，参考常规MRI 图像，共同完成感兴趣区（ROI）勾画（图1）。在图像上沿肿瘤边缘逐层勾画ROI，后经融合获得肿瘤全域三维感兴趣区（3D-ROI）。后采用人工智能A.K.软件（GE 公司）进行特征提取，包括形态学参数、一阶直方图、灰度共生矩阵、灰度大小区域矩阵、游程矩阵等多类影像组学特征。

图1 女，52 岁，低分化子宫内膜样腺癌。T2WI 示病灶呈稍低信号为主的混杂信号（A）；对应层面DKI 序列的MK 伪彩图（B）；对应层面ROI 勾画图，红色区域为肿瘤实质覆盖区（C）

1.4 统计学方法 采用R Studio 3.3.2 软件分析。为避免由于数据量的差异造成偏倚，采用合成少数类过采样技术算法进行过采样，使高风险病理类型数量达42 例，而后以29∶13 的分配比例随机分为训练组58 例和测试组26 例。依次采用最小绝对收缩和选择算子（the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）、单变量Logistic 回归和方差分析进行影像组学特征降维，然后基于最终选择得到的组学特征参数，构建多元Logistic 回归模型，绘制受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析评价模型的区分性能、校准性能和临床应用价值，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 特征筛选与模型建立结果 将所有图像和对应3D-ROI 导入A.K.软件，自动提取得到包括基于病灶大小、边缘形态和基于图像强度值的一阶直方图和高阶纹理特征，共计396 个，利用LASSO 回归分析方法对提取得到的全部特征进行第1 次特征降维，采用十折交叉验证方法，得到38 个组学特征（图2），后采用单变量Logistic 回归进行第2 次降维，筛选P<0.05 的特征，得到7 个组学特征，最后通过方差分析再次降维，剔除特征变异度的方差小于1的特征，剩余 4 个组学特征，包括 Short Run Emphasis_AllDirection_offset7（特征1）、GLCM Energy_angle135_offset9 （ 特 征 2 ） 、 Cluster Prominence_angle45_offset1（特征3）、High Grey Level Run Emphasis_AllDirection_offset3_SD（特征4）。基于上述筛选得到的4 个特征，构建多元Logistic 回归模型，并根据公式（1）计算影像组学评分。

2.2 模型效能评估 构建的Logistic 回归模型在训练组、测试组鉴别不同风险病理类型EC 的准确度、曲线下面积、敏感度、特异度见表1，ROC 曲线、校准曲线、决策曲线见图3、4。

图2 LASSO 降维后训练组模型的变量解析路径，显示396 个组学特征的LASSO 系数随着超参数变化而变化的情况，最终筛选得到38 个系数非零的组学特征

表1 模型鉴别不同风险病理类型子宫内膜癌的效能

图3 训练组的ROC 曲线、校准曲线和决策曲线。A.训练组Logistic 回归模型的ROC 曲线，曲线下面积为0.866；B.训练组回归模型的校准曲线；C.训练组回归模型的决策曲线

图4 测试组的ROC 曲线、校准曲线和决策曲线。A.测试组Logistic 回归模型的ROC 曲线，曲线下面积为0.893；B.测试组回归模型的校准曲线；C.测试组回归模型的决策曲线

3 讨论

按照病理类型及生物学行为特点将EC 分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型最为常见，病理类型为子宫内膜样腺癌，Ⅱ型EC 的病理类型主要包括浆液性癌、透明细胞癌、去分化癌等，低分化Ⅰ型与Ⅱ型EC 属于高风险病理类型，归为高危EC，更易发生淋巴血管间隙浸润，引起EC 侵犯和转移[8]。不同危险度EC 的手术治疗方案存在差异，2015年欧洲肿瘤学会、欧洲放射肿瘤学会、欧洲妇科肿瘤学会发布的关于EC 诊治的专家共识，以及多项相关临床试验均指出，EC 治疗应强调个体化，对高危EC 患者在全面分期手术的同时应进行系统性淋巴结清扫，并以放化疗作为辅助治疗，而低危EC 患者则不建议进行淋巴结清扫术，以减少相关并发症的发生，如神经血管损伤、淋巴水肿等[9-11]。因此，通过影像学方法（MRI 最具优势），术前准确评估EC 病理风险类型，为EC 危险度的划分提供可靠的依据非常重要。

DKI 序列的MK 图代表空间各方向上扩散峰度值的平均，可真实地反映组织内水分子扩散受限程度与微观结构的复杂程度[12]。Yue 等[13]和Yamada 等[14]研究认为，子宫内膜癌灶的MK 值显著高于正常子宫壁，且MK 值与子宫内膜样腺癌的病理分级具有较强的相关性，但研究未从病理类型风险性角度进行分析，ROI 勾画限于肿瘤实质区而避开坏死囊变区域，可能忽略了肿瘤异质性的信息。Chen等[15]研究了基于MK的直方图诊断EC 病理分级的价值，发现第90 百分位数可较好地鉴别高、低级别EC，但研究中仅包含了一阶直方图定量组学特征，未包含其他高阶组学特征。因此，本研究进行EC 全域多类影像组学特征提取，深度挖掘EC 的MK 图所涵盖的组学信息，同时更好地体现肿瘤异质性。

本研究首先通过LASSO 算法降维，有效避免了过拟合现象，最终筛选出4 个有较大价值的预测特征。其中 Short Run Emphasis、High Grey Level Run Emphasis 归属游程矩阵特征，GLCM Energy、Cluster Prominence 归属灰度共生矩阵特征。游程矩阵主要反映图像纹理的方向性与粗糙程度，灰度共生矩阵反映图像灰度的空间相关性[16-19]，均可间接地体现肿瘤的异质性。高风险病理类型的EC 较低风险者肿瘤细胞有丝分裂、增殖程度更为活跃，肿瘤生长更为迅速，肿瘤新生血管更为丰富，这些因素均增加了高风险病理类型EC 水分子扩散微环境的复杂性，导致图像不均匀程度增加，灰度、纹理发生相应变化。游程矩阵与灰度共生矩阵均属于显示像素点空间分布的高阶纹理特征，提示高阶纹理特征较低阶纹理特征更能有效反映EC 病灶的空间异质性改变。本研究基于MK图像建立了影像组学模型，可定量预测EC 病理风险类型，预测高风险病理类型的曲线下面积为0.893，准确度为80.8%。联合多种潜在因子，如临床表现（不规则阴道流血等）、其他病理特征（肌层浸润深度、脉管侵犯等）、免疫组化指标等，建立联合诊断模型可能会进一步提高预测的准确度和效能。

本研究的局限性：①病例数相对较少，尤其是高风险病理类型EC 有待进一步扩大样本量，并增加病理类型的多样性（如去分化癌等）；②本研究未涉及浸润深度、侵犯转移等，今后有待进一步细化；③本研究为单中心研究，缺乏多中心研究作为进一步验证的依据。

总之，基于DKI 序列MK 图的影像组学模型可有效鉴别不同风险病理类型的EC，对临床制订治疗决策具有一定的参考价值。