尿激酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的院内死亡率及相关影响因素的多中心分析

刘凯，王伊龙，李子孝，张心邈，高远，何明峰，郭学芳，赵艳艳，韩新生，赵明枝，岳建华，张平，赵建华0，闫红光，毛向莹，刘金峰，徐雅芳，陶永丽，王拥军，许予明，宋波

卒中是我国居民首位致死原因，给社会和家庭带来沉重的经济和生活负担[1-2]。急性缺血性卒中患者发病时间窗内进行溶栓治疗是目前恢复血流最有效的治疗方法[3-5]。国外多项大型随机、双盲、安慰剂对照试验证实了rt-PA的安全性及有效性[6-8]，但rt-PA价格的昂贵导致其在基层医院无法广泛应用。我国“九五”攻关课题协作组证实了尿激酶作为国产静脉溶栓药物治疗急性缺血性卒中（发病6 h内）的临床疗效和安全性[9-10]。2014年及2018年发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》均推荐，对于发病6 h内的急性缺血性卒中患者，若符合适应证，均可给予尿激酶静脉溶栓治疗[3，11]。随着临床医师对尿激酶静脉溶栓经验提升，溶栓适应证及禁忌证掌控进一步严格，尿激酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中患者的安全性及有效性也逐渐提高。本研究回顾性分析河南省12家市县级医院尿激酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中/TIA患者的临床资料，初步探讨住院期间死亡率及其相关的危险因素。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2013年1月-2016年5月河南省郑州、新乡、开封、洛阳及南阳地区的3家三级医院和8家二级医院神经内科连续收治的发病6 h内接受尿激酶静脉溶栓的急性缺血性卒中和TIA患者。

纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准，并经头颅CT/MRI证实；③发病时间≤6 h，符合尿激酶（100万～150万IU）静脉溶栓标准并接受治疗；④所有患者签署溶栓知情同意书

排除标准：①溶栓后未接受抗血小板等常规药物治疗；②有血液系统相关疾病；③有颅内出血病史、心功能不全等病史；④严重肝、肾功能障碍；⑤入院前1个月内有手术或妊娠史；⑥正在使用抗凝药物或抗纤溶制剂；⑦临床资料不完整。

1.2 研究方法 调阅患者住院病历资料，收集患者年龄、性别、发病至尿激酶溶栓治疗时间、溶栓前NIHSS评分、溶栓药物剂量，高血压、糖尿病、心房颤动、吸烟、饮酒等血管危险因素，以及住院期间头颅CT有无颅内出血、住院天数等临床资料。根据溶栓后是否发生院内死亡（全因死亡）将患者分为存活组和死亡组。

1.3 溶栓药物使用方法 尿激酶100万～150万IU，溶于0.9%氯化钠溶液100～200 mL，持续静脉滴注30 min。用药过程中以及用药后24 h内不使用抗凝、抗血小板、降纤和其他药物。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件包进行统计学处理。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以住院期间死亡为因变量，将单因素分析中P＜0.05的因素纳入多因素Logistic回归分析，采用向前回归分析法确定尿激酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中/TIA院内死亡的独立危险因素。P＜0.05定义为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共收集1036使用尿激酶溶栓病例，排除548例尿激酶用量低于100万IU病例，排除44例超过6 h溶栓病例，最终共纳入444例患者。平均年龄60.19±11.61岁，其中男性296例（66.7%），女性148例（33.3%）。住院期间死亡25例（5.6%），其中脑疝死亡16例，多脏器衰竭5例，窒息2例，消化道出血1例，死因不详1例；住院期间发生颅内出血6例（1.4%）。

2.2 两组临床资料比较 单因素分析显示，与存活组患者相比，死亡组患者平均年龄、心房颤动构成比例、溶栓前NIHSS评分较高，平均住院天数较短，差异具有统计学意义。其余临床资料差异未见统计学意义（表1）。

2.3 院内死亡的危险因素分析 多因素Logistic回归分析显示，发病至溶栓时间3～6 h（OR3.006，95%CI1.120～8.071，P=0.029）、溶栓前NIHSS评分（OR1.130，95%CI1.079～1.183，P＜0.001）及心房颤动病史（OR3.671，95%CI1.282～10.511，P=0.015）是尿激酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中/TIA患者院内死亡的独立影响因素（表2）。

表1 两组临床资料比较

表2 院内死亡的危险因素分析

3 讨论

本研究回顾性分析河南省11家市县级医院神经内科收治的发病6 h内急性缺血性卒中和TIA患者接受尿激酶溶栓治疗的临床资料，研究结果显示，合并心房颤动病史、发病至溶栓时间3～6 h及严重神经功能损害是影响尿激酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中/TIA患者院内死亡的危险因素。

尿激酶作为非选择性纤溶酶原激活剂，可催化纤维蛋白结合型和游离型纤溶酶原转化为纤溶酶，达到溶栓作用[12-13]。本研究提示尿激酶静脉溶栓发病6 h的急性缺血性卒中/TIA患者死亡率为5.6%（25/444），颅内出血发生率为1.4%（6/444），其中致死性颅内出血发生率为0.2%（1/444）。我国“九五”攻关“急性脑梗死（6 h以内）的静脉溶栓治疗”课题组[9]研究纳入全国51个中心465例发病6 h以内的卒中患者，经尿激酶溶栓治疗后，患者总死亡率为9.9%。与之对比，本研究致死率较低，考虑以下原因：①尿激酶被中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐后，尿激酶的使用更加规范，临床医生对其适应证、禁忌证更加了解；②“九五”攻关课题组纳入部分发病超过6 h的进展性卒中患者，可能影响死亡率及颅内出血发生率；时间就是大脑，发病时间窗内越早溶栓，缺血半暗带范围越大，可挽救的脑组织越多，预后越好[14-16]。“九五”攻关“急性脑梗死（6 h以内）的静脉溶栓治疗”课题组研究成果显示，与发病3～6 h接受尿激酶溶栓治疗的患者相比，发病3 h内给予尿激酶治疗可显著改善神经功能评分。SAVER等[17]回顾性分析美国“跟着指南走”卒中项目中58 353例静脉溶栓患者临床资料后发现，降低发病至静脉溶栓治疗时间，可显著减少院内死亡率、颅内出血发生率，改善患者出院后的生活自理能力。本课题组同样发现发病至溶栓时间超过3 h可增加患者住院期间死亡率。

NIHSS评分可有效评价卒中发病时神经功能损害程度，发病时NIHSS评分高，说明卒中较严重，提示梗死面积较大或梗死部位侧支代偿较差，获得再灌注可能性较小且预后不良[18]。包括本研究在内的众多研究均提示发病时神经功能损害程度是预后不良的危险因素。

合并心房颤动的急性缺血性卒中患者发病急骤，心源性栓塞发生率高，可导致严重神经损害及更高的死亡率[19]。因此，临床上对合并心房颤动的急性缺血性卒中溶栓治疗的有效性及安全性仍存在疑惑[20-22]。本研究结果提示，合并心房颤动的急性缺血性卒中患者尿激酶静脉溶栓治疗增加住院期间的死亡率。而龙汉春等[23]、李晓波等[24]、郭岩等[25]分别对各自中心合并心房颤动的急性缺血性卒中患者尿激酶及rt-PA静脉溶栓疗效及预后研究发现，早期3 h内接受静脉溶栓治疗有助于患者短期内神经缺损症状显著改善；超过3 h静脉溶栓同样安全可行，虽增加颅内出血发生率，但90 d死亡率与3 h内溶栓差异无统计学意义。鉴于以上研究样本量均较小，且为回顾性研究，因此，尚需大样本量、前瞻性研究进一步证实。

本研究不足之处：①本研究为回顾性病例分析，对卒中后死亡率评估时间较短；②本研究纳入对象均为静脉溶栓患者，缺乏与同等条件未溶栓患者的对照。期待未来可进行更多大样本、多中心、前瞻性、随机双盲对照研究为尿激酶溶栓安全性及有效性提供更多循证医学依据。

致谢：感谢陆军第83集团军医院、辉县人民医院、偃师市人民医院、开封市中心医院、中牟县人民医院、新密市中康医院、新乡医学院第一附属医院、新乡市中心医院、新乡县人民医院、长垣县人民医院、镇平县人民医院提供病例资料。