结直肠癌患者HER-2表达与临床病理特征及预后的关系

潘坚慧 奕天飞 杭晨 余永明 卿艳平 严志龙 施益九

结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，每年新发病例100万以上，死亡约50万例，且呈逐年上升趋势[1]。近年来我国居民生活水平不断提高，饮食结构发生了变化，结直肠癌发病率、病死率分别位居恶性肿瘤的第3位和第5位[2]。经临床积极治疗后，2年复发率及远处转移率仍高于60%[3]。研究表明，结直肠癌高致死率的主要原因是较高的侵袭性及转移性[4]。人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）是表皮生长因子家族中重要成员之一，在许多恶性肿瘤中都有表达，能抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤内新生血管形成，从而增加肿瘤的侵袭性和转移性。HER-2在乳腺癌及胃癌中研究的较为成熟，其阳性率分别为25%～30%和10%～15%，而HER-2靶向药物曲妥珠单抗能使HER-2阳性表达患者的预后获益[5-6]。然而，各研究中心对HER-2在结直肠癌中的研究尚处于初级阶段。本文探讨了结直肠癌患者HER-2表达与临床病理特征及预后的关系，旨在为结直肠癌的诊疗、评估、预后提供依据，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2014年1月至2019年6月收治的3 818例结直肠癌为研究对象，其中宁波市第一医院1 675例，宁波市第二医院1 409例，宁波大学医学院附属医院734例；男2 242例，女1 576例；年龄19～96（64.99±11.70）岁；左半结肠癌881例，右半结肠癌789例，直肠癌2 148例。纳入标准：（1）术后病理学诊断为原发性结直肠腺癌；（2）术前未行放化疗，术后积极接受正规的放化疗；（3）临床病例资料完整。排除标准：（1）结直肠原位癌、鳞癌、腺鳞癌；（2）结直肠转移性癌、复发性恶性肿瘤；（3）伴有其他部位、其他类型的原发恶性肿瘤；（4）术后30 d内发生严重的并发症或死亡。本研究经宁波大学医学院附属医院伦理委员会审查通过，所有患者知情同意。

1.2 资料收集 收集患者性别、年龄、HER-2表达情况、肿瘤大小、类型、位置、解剖学部位、分化程度、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、转移器官、TNM分期以及有无神经、脉管侵犯等情况。肿瘤分化程度、浸润深度依据WHO 2000年制定的标准。TNM分期依据美国癌联合会及国际抗癌联盟第7版标准。HER-2表达情况评价：根据结直肠癌免疫组化染色强度进行评价，包括4个等级：HER-2（-）、HER-2（+）、HER-2（++）、HER-2（+++），见图 1；其中 HER-2（-）判定为阴性，（+）、（++）、（+++）判定为阳性，见图1（插页）。

1.3 术后随访 对2014年1至12月在宁波市第一医院实施结直肠癌根治术的276例患者进行术后电话随访，截至2019年12月31日实际完成随访246例。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用log-rank法比较不同HER-2表达水平的结直肠癌患者5年生存率。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 结直肠癌患者HER-2表达情况 3 818例结直肠癌患者 HER-2（-）、（+）、（++）、（+++）分别为 3 017 例（79.0%）、684例（17.9%）、75例（2.0%）、42例（1.1%），HER-2表达阳性率为21.0%（801/3 818）。

2.2 不同临床病理特征的结直肠癌患者HER-2表达阳性率比较 不同性别、TNM分期、分化程度、淋巴结转移、有无远处转移及转移器官情况的结直肠癌患者HER-2表达阳性率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；不同年龄、肿瘤大小、类型、位置、解剖学部位、浸润深度、有无神经及脉管侵犯的结直肠癌患者HER-2表达阳性率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.3 不同HER-2表达水平的结直肠癌患者生存率比较 246例完成随访的结直肠癌患者中，HER-2（-）、（+）、（++）、（+++）分别为 106、107、17、16 例。HER-2（-）、（+）、（++）、（+++） 患者 5 年生存率分别为 84.9%、79.0%、78.9%、73.7%，差异无统计学意义（P＞0.05），见图 2（插页）。

图1 不同人表皮生长因子受体2（HER-2）表达水平的结直肠癌组织免疫组化染色所见[a：HER-2（-）；b：HER-2（+）；c：HER-2（++）；d：HER-2（+++）；×400]

图2 不同人表皮生长因子受体2（HER-2）表达水平的结直肠癌患者预后的生存曲线

3 讨论

HER-2基因位于人类染色体17q21上，负责编码一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。HER-2可通过MAPK、PLCγ、PI3K等信号途径促进肿瘤新生血管形成，增加肿瘤细胞侵袭力和远处转移能力[7-8]。1987年Slamon等[9]首次报道了HER-2与乳腺癌预后之间的关系，近年来HER-2在胃癌中的价值也被证实[10]，而其在结直肠癌中的研究目前仍处于初级阶段。有研究指出在乳腺癌患者诊疗中加入人源化抗 HER-2抗体曲妥珠单抗，可以明显延长患者的无病生存期及总生存期[11]。ToGA试验也证实，使用曲妥珠单抗治疗HER-2阳性的晚期胃癌患者，可以延长生存时间；与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗能延长HER-2阳性晚期胃癌患者中位生存时间近3个月。以上研究结果提示HER-2阳性的中晚期结直肠癌患者可能是人源化抗HER-2抗体的潜在受益者。

目前，国内外对于HER-2在结直肠癌中的阳性表达率及临床意义存在较大的分歧。各研究中心报道结直肠癌患者HER-2表达阳性率为1.6%～70.9%不等[12-14]。本次研究结果显示结直肠癌患者HER-2表达阳性率为21.0%，与Ying等[15]报道的26.4%相似。此外，本次研究分析了结直肠癌患者HER-2表达与临床病理特征的关系，发现HER-2表达与患者性别、分化程度、淋巴结转移数、有无远处转移、肿瘤分期及转移器官情况存在统计学差异，而与患者年龄、有无神经脉管侵犯、浸润深度、解剖学部位、肿瘤大小、肿瘤类型等无统计学差异。李东升等[16]研究结果显示，HER-2表达与患者性别、年龄、肿瘤浸润程度等无关，与肿瘤分化程度、淋巴结转移等有关，与本研究结果不一致。Lu等[17]发现HER-2表达水平与预后相关。Ellina等[18]在体外运用RNA干扰技术下调结肠癌细胞中HER-2表达后，肿瘤细胞增殖受到明显抑制，说明HER-2参与肿瘤增殖的调节，可能影响患者预后情况。但一项Meta分析结果提出了完全不同的观点，认为HER-2过表达与结直肠癌患者的预后差异无统计学意义[19]。本研究结果也显示结直肠癌患者HER-2表达水平与预后无关。对于各研究团队及本次研究得出的结果存在差异的问题，笔者认为可能与以下几个方面有关：样本量大小、地区差异、标本质量、随访质量、免疫组化检测方法、人为判定差异及HER-2阳性判定标准等。

表1 不同临床病理特征的结直肠癌患者人表皮生长因子受体2（HER-2）表达阳性率比较

续表

综上所述，结直肠癌患者HER-2表达与其性别、TNM分期、分化程度、淋巴结转移、有无远处转移及转移器官情况等临床病理特征有一定的联系，但与预后无关，对病情评估有一定的指导意义。另外，国外已有人源化抗HER-2抗体在结直肠癌治疗中的前瞻性Ⅱ期临床研究，相关报道其疗效和耐受性均较好[20]，但是HER-2在结直肠癌中的作用机制尚不清楚，期待各研究团队尽早阐明其作用机制，让患者得到最大获益。