通络散结汤对3期糖尿病肾病患者GFR、UAER、β2-MG、Cys-C及微炎症状态的影响*

马民凯，马红建，陈新苗

河北省保定市第四中心医院(河北省唐县人民医院)(保定 072350)

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)属于糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，是仅次于肾小球肾炎之后导致终末期肾脏病的重要原因。临床中DN常分为5期，其中3期DN属于早期糖尿病肾病期，此期临床表现为伴有不同程度的肾功能损害，尤其以出现持续的微量白蛋白尿为其主要特征，尿蛋白排泄率(Urinary protein excretion rate,UAER)通常在30～300 mg/24 h[1]。临床认为3期极为关键，被称之为DN治疗的“窗口期”，如不及时治疗则会逐渐出现高血压与水肿、大量白蛋白尿，患者肾功能持续性恶化直至发生肾功能衰竭或尿毒症[2]。因此，3期DN是治疗本病的最佳时期，在此期积极的加强肾功能的保护，对于逆转或延缓病情恶化，改善生活质量具有重要临床意义。目前针对本病的干预仍以西医为主，然而综合疗效仍难以满足临床和患者预期。本研究观察了通络散结汤对3期糖尿病肾病患者GFR、UAER、β2-MG、Cys-C及微炎症状态的影响。

资料与方法

1 一般资料 选择2019年1月至2019年6月河北省唐县人民医院中西医结合科、肾病科收治的DN患者80例，按照随机数字表分为两组，各40例，研究组男23例，女17例，年龄52～69岁，平均(59.83±5.71)岁；病程5～15年，平均(9.31±3.19)年；体质量指数(BMI)平均(23.86±3.10)kg/m2。对照组男21例，女19例，年龄50～68岁，平均(58.90±6.28)岁；病程4～13年，平均(8.75±2.60)年，BMI平均(23.79±3.24)kg/m2。两组患者性别、年龄、病程、体质量指数(BMI)比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。病例纳入标准：①年龄50～70岁，西医诊断参照《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[3]相关标准，临床分期属于Mogensen糖尿病肾病分期标准中的3期，尿蛋白排泄率(UAER)为30～300 mg/24 h；②中医辨证诊断参照《中药新药临床研究指导原则》[4]属于“气阴两虚，瘀血阻滞证”；③纳入前未接受降糖、调脂和降压、保护肾脏等药物治疗；④患者签署知情同意书，并经过我院伦理委员会批准。排除标准：①糖尿病急性并发症、合并严重的心、肝、肾等脏器功能不全；②恶性肿瘤、妊娠或哺乳期女性、凝血功能障碍，自身免疫系统疾病，严重的感染性疾病；③泌尿系统疾病如急慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、泌尿系结石或感染等；④伴有精神障碍或认知功能不全者；⑤治疗依从性较差或耐受性差者。

2 治疗方法

2.1 对照组：接受常规西医疗法，主要有非药物治疗如改变生活方式(调整作息时间、低盐低脂低糖饮食等)、每日保持中等运动量(有氧活动30 min/d，每周至少5次)等，控制血压、血脂和血糖等危险因素。药物治疗包括盐酸二甲双胍肠溶片，每次0.5 g，每日3次，血糖控制不佳者给予皮下注射胰岛素治疗，血糖控制目标为FPG<7.10 mmol/L，HbA1c<7.0%[5]；阿托伐他汀钙片，每晚20 mg，以调节血脂紊乱；缬沙坦胶囊，每次80 mg，每日1次，以保护肾功能，降低尿蛋白。

2.2 观察组：在对照组治疗基础上给予通络散结汤，处方为黄芪、益母草各30 g,生地黄、金樱子、丹参、牡蛎各20 g，炒白术、茯苓、山药、鬼箭羽各15 g，川芎12 g，党参、当归、夏枯草、僵蚕各10 g，水蛭3 g，甘草6 g，每日1剂，水煎煮300 ml，分2次早晚服用，两组疗程均为8周。

3 观察指标

3.1 中医症候积分、生活质量的评价：中医症候积分采用《中药新药临床研究指导原则》[4]对主要中医症状(腰脊酸痛、面色晦暗、疲倦乏力、少气懒言、手足心热、食少纳呆、口中黏腻、头晕耳鸣、小溲黄赤)进行评分，评分标准为0分=无，1分=轻度，2分=中度，3分=重度。糖尿病患者特异性生活质量量表(Diabetes Specific Quality Of Life Scale，DSQL)，该量表包含27个条目，分为4维度，分别为生理维度(含12个条目)、心理维度(含8个条目)、社会关系维度(含4个条目)、治疗维度(含3个条目)。每个题目评分最高5分，最低1分，分值越高表示生活质量越低[6]。

3.2 血糖相关指标的检测：包括空腹血糖(FPG)、2 h餐后血糖(2 hPG)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、糖化血红蛋白(HbA1c)。

3.3 血脂指标：包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

3.4 肾功能相关指标：包括血肌酐(Scr)、(BUN)、肾小球滤过率(GFR)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、UAER、血浆胱抑素C(Cys-C)。

3.5 炎症反应相关指标包括血浆超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。

4 疗效标准 采用《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》(试行方案)[7]进行评定，临床控制：中医症候总积分较治疗前降低>90%，且尿微量白蛋白转阴(UAER<30 mg/24 h)；显效：中医症候总积分较治疗前降低60%～90%，UAER较治疗前降低1/2及以上；有效：中医症候总积分较治疗前降低30%～59%，UAER较治疗前降低1/3及以上；无效：未达到上述标准。总有效率=(临床控制+显效+有效)/总治疗例数×100%。

结 果

1 两组临床疗效比较 见表1。观察组临床疗效明显高于对照组(P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2 两组中医症候积分、DSQL总分比较 见表2。治疗后，两组中医症候积分、DSQL总分均较治疗前明显降低(P<0.05)，研究组治疗后以上分值均低于对照组(P<0.05)。

表2 两组中医症候积分、DSQL总分比较(分)

3 两组血糖相关指标比较 见表3。治疗后，两组FPG、2hPG、HOMA-IR、HbA1c水平均明显降低，研究组治疗后以上指标均低于对照组(P<0.05)。

4 两组血脂指标比较 见表4。治疗后，两组TG、TC、LDL-C均明显降低(P<0.05)，HDL-C明显升高(P<0.05)，治疗后研究组以上指标均优于对照组(P<0.05)。

表3 两组血糖相关指标比较

表4 两组血脂指标比较(mmol/L)

5 两组肾功能相关指标比较 见表5。治疗后，两组Scr、BUN、β2-MG、UAER、Cys-C均较治疗前明显降低(P<0.05)，GFR明显升高(P<0.05)，治疗后研究组以上指标均优于对照组(P<0.05)。

表5 两组肾功能相关指标比较

6 两组炎症相关指标比较 见表6。治疗后，两组血浆hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α均较治疗前明显降低(P<0.05)，治疗后研究组以上指标均低于对照组(P<0.05)。

表6 两组炎症相关指标比较

讨 论

随着糖尿病患病率的不断增加，DN亦同步呈现了大幅增高的趋势，有研究显示，DN在糖尿病慢性并发症中排第二位，其发生率约为20%～50%，仅次于糖尿病周围神经病变。DN不仅严重影响患者生活质量，亦是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一[1-2]。现代医学认为DN发病机制较为复杂，有多种危险因素参与，其中糖脂代谢紊乱、微炎症反应在DN发生、发展中发挥了关键的作用。高血糖通过非酶糖基化途径产生的糖基化终毒性产物(AGES)可造成肾脏结构与功能的异常，如肾小球基底膜(GBM)增厚、细胞外基质增多，导致肾小球内灌注压力增大，蛋白滤过增加[8]。糖尿病由于胰岛β细胞功能衰竭、胰岛素抵抗，可造成血糖波动，而血糖波动则能诱发氧化应激、损伤血管内皮功能，导致肾脏微循环障碍[9]。血脂紊乱是DN患者最常见异常代谢现象，目前被认为是DN发生的独立危险因素。血脂紊乱能够促进肾动脉粥样硬化和玻璃样变，加速肾小球硬化[10]。微炎症反应DN发生的重要病理生理环节之一，如何抑制炎症反应对于逆转肾功能恶化，减轻肾脏纤维化和蛋白尿具有重要意义[11]。hs-CRP是机体最常见非特异性炎症标记物，有研究表明，hs-CRP与胰岛素抵抗呈正相关，其水平越高则DN患者肾功能受损程度越严重[12]；IL-6、IL-8和TNF-α则是单核细胞、淋巴细胞等分泌的促炎细胞因子，能够启动凝血机制、诱发血管内皮损伤，促进肾脏微循环障碍和纤维化[13]。DN发病早期除了表现为微量白蛋白尿(UAER增加)和肾小球滤过率降低外(GFR降低)[14]，通过生化检测还能发现血浆Cys-C、尿β2-MG等增高。尿β2-MG 是一种评价肾小球滤过功能的敏感性指标，反映了肾小球损害程度。血Cys-C则是一种反映早期肾小球滤过膜通透性及微血管炎症指标。DN早期由于肾功能受损不太严重，在Scr和BUN并未明显升高的情况下，血浆Cys-C、尿β2-MG则能显著增加，因此，两者对肾脏损害反映的灵敏度优于Scr和BUN[15]。

中医学认为DN属于“肾消”“尿浊”等范畴。本病是在糖尿病基础上发展而来，其发病病机为素体阴虚、情志失调、五脏柔弱、劳欲过度、饮食不节等，加之消渴日久，导致阴虚内热，热盛耗伤津液、气随液脱、气阴大伤，最终导致气阴两虚。消渴久病不愈亦能损耗肾阳，肾阳衰败则无力推动全身气血运行，导致气血运行不畅，淤血阻滞于肾络，肾脏气化无权，封藏失司，而致精微下泄，小便浑浊。本病属于本虚标实之证，气阴两虚为本、瘀血阻络为标[16]。针对上述中医病机，本研究采用了通络散结汤进行辨证施治，取得了不错的疗效。方中黄芪为补气之良药，具有益气固表、健脾益肺、利湿利水、提振阳气等功效；生地黄滋阴养血、清热生津；党参补中益气，具有气血双补等特点；茯苓利水渗湿、补肺脾；白术补气健脾；金樱子固精缩尿；山药补脾肾、养胃、益气养阴；牡蛎潜阳敛阴、止汗涩精；夏枯草润燥生津、清热泻火；僵蚕化痰散结；当归活血养血；川芎活血行气；益母草、丹参、水蛭、鬼箭羽逐瘀消癥、活血化瘀通络。全方诸药合用标本兼治、阴阳并补，从而发挥益气养阴、通络散结、活血化瘀之功效。现代药理学研究表明，黄芪含有的活性成分之一黄芪甲苷能通过抑制转化生长因子β1(TGF-β1)/Smad信号通路活性，抑制大鼠肾系膜细胞增殖，延缓肾小管上皮细胞转分化，从而减轻高血糖诱导的肾小管损伤和纤维化，具有显著肾保护功能[17]。党参含丰富的皂苷、酚类、甾醇、生物碱等，具有调节免疫、降压、抗缺氧、抗疲劳、降糖降脂等功效。丹参、川芎则能扩张血管，增加血流量，抑制炎症、清除氧自由基，抑制血小板黏附，改善肾脏血流动力学和微循环，减轻肾小球高灌注和高滤过状态，从而减轻蛋白尿，改善肾小球滤过率。

本研究结果显示，研究组临床疗效优于对照组，研究组治疗后中医症候积分、DSQL总分、FPG、2hPG、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C低于对照组，HDL-C高于对照组；研究组治疗后尿β2-MG、UAER、血浆Cys-C低于对照组，GFR高于对照组，研究组治疗后血浆hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α低于对照组。提示了通络散结汤可显著改善3期DN患者临床症状及生活质量，调节血脂血糖，抑制微炎症反应，具有显著的肾功能保护效应。