行健汤联合穴位贴敷治疗进展期胃癌癌因性疲乏疗效及对患者免疫功能的影响*

马 婷，王品昊，朱 婕，王珊珊，储 晶，宋成鑫，杨 迪

南京中医药大学附属常州市中医医院肿瘤科(常州213000)

胃癌是全球十大恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居于各种恶性肿瘤的前位[1]。江苏省是胃癌的高发区[2]。在我国约60%的胃癌患者在就诊时即为晚期，进展期胃癌在接受根治术后其复发转移率仍然很高。晚期胃癌1年生存率为8%，中位生存期为7～9个月。通过各种综合治疗手段，延长中晚期胃癌患者生存期，改善其生存质量，一直是研究的重点，而各种中医手段在这方面有其优势[3-4]。近年来，免疫相关的研究是肿瘤研究的另一大热点。肿瘤微环境对于肿瘤的转归起着重要的作用[5]。希望通过各种治疗手段及药物，干预包括炎症微环境、抑制性免疫细胞在内的肿瘤微环境，重新激活微环境中抗肿瘤免疫应答，减少微环境的免疫抑制特性，从而减少肿瘤进程。

通过前期研究，运用行健汤联合化疗治疗胃癌术后的患者，可改善其生活质量及症状，配合化疗增效减毒，但对于调节淋巴细胞亚群无影响，不能延长胃癌术后患者DFS。对于进展期胃癌，尤其是中晚期胃癌患者，通过联合中医内服外治方法，针对癌因性疲乏、T淋巴细胞及Th1/Th2相关细胞因子方面进行观察。

资料与方法

1 一般资料 观察病例来源于 2016年 1 月至2018 年7月在常州市中医医院血液肿瘤科门诊及住院患者，符合诊断、纳入及排除标准的中晚期脾胃气虚型胃癌患者。西医诊断标准：参照《临床诊疗指南·肿瘤分册》所制定的标准，分期标准参照美国癌症联合委员会 AJCC标准进行分期癌症分期手册第八版(2016) 所制定的标准。 中医诊断标准：参照中华人民共和国卫生部医政司编著《中药新药临床研究指导原则》及《中医诊断学》，辨证符合或包括脾胃气虚证者。病例纳入标准：①病理学诊断符合胃癌诊断标准；中医辨证符合脾胃气虚证；②病理分期为Ⅲ-Ⅳ期。③KPS 评分 60 分以上；④年龄在 18～78岁之间；⑤预计生存期 3 个月以上；⑥签署知情同意书，志愿受试。排除标准：①不能经口进食(包括消化道梗阻、 空肠造瘘)者；②脑转移者；③具有严重的原发性心血管病变、 肝脏病变、 肾脏病变、 血液学病变；④参加胃癌靶向治疗或联合PD-1、PD-L1治疗或相关临床试验的患者；⑤入组前实验室检查：血常规：Hb<80 g/L，ANC<2.0×109/L， PLT<80×109/L；肾功能：Cr>1.5×正常值上限(UNL)，血肌酐清除率<50 ml/min，肝功能：总胆红素>1.5×UNL； ALT(SGPT)和 AST(SGOT) >1.5×UNL；⑥拒绝中药口服及中医外治患者。 对照组、治疗组各30例，对照组男17例，女13例，年龄 57～78 岁，平均(62.3±4.3)岁;TNM 分期Ⅲ期19例，Ⅳ期 11例;病理分型中腺癌20例，黏液腺癌6例，印戒细胞癌2例，其他2例。治疗组男16例，女14 例，年龄 35～78岁，平均(63.7±5.6)岁;TNM 分期Ⅲ期18例，Ⅳ期12例;病理分型中腺癌22例，黏液腺癌7例，印戒细胞癌1例。两组患者KPS评分均大于60分。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法

2.1 对照组：化疗前均排除化疗禁忌，方案参照 COCS胃癌临床实践指南(2019) 标准方案中的SOX方案，替吉奥胶囊(国药准字 H20140138)40～60 mg，口服，每日两次，连续服用14 d，奥沙利铂 (国药准字 H32022391)130 mg/m2，化疗第1天加入5%葡萄糖注射液250 ml静脉注射2 h，奥沙利铂前后用5%葡萄糖注射液冲管。每21 d为1个疗程。化疗3周期。两组止吐、补液等辅助治疗方案相同。

2.2 治疗组：采用同样的化疗方案，配合中药口服及中医外治方法。中药口服方选行健汤方，采用常州中医医院中药房提供的天江药业的颗粒剂。行健汤方组成：生黄芪30 g，党参、茯苓、白术各20 g，当归、白芍、青蒿梗、陈皮、料豆、木香各10 g，砂仁、甘草各3 g。中药使用颗粒剂开水冲服，取药液共 300 ml 左右，每日1剂，分上午和下午餐后1 h后各1次口服，每次约 150 ml 左右。3周为1个疗程，连续治疗3个疗程，随访观察 52 周。中医外治法采用穴位贴敷(上海丰泽园医药研究所、云南普洱金利湾生物科技有限公司穴位贴)，选穴：中脘、内关、足三里、神门。选取相应穴位，清洁局部皮肤，贴敷在穴位上，每个穴位按揉15次，3次/d，24 h更换1次。连用14 d，21 d为1个周期，观察3个周期。

3 观察指标与方法

3.1 癌因性疲乏指标：使用Piper 疲乏量表评估治疗前后两组的疲乏程度。该表分行为疲乏、情感疲乏、躯体疲乏、认知疲乏4个维度，每一项评分 0～10分，0 分为无疲乏，1～3分为轻度疲乏，4～6分为中度疲乏，7～10分为重度疲乏。根据结果计算每个维度的分数。

3.2 T淋巴细胞亚群：采用流式细胞测定仪测定治疗前后检测患者外周血自然杀伤 (NK) 细 胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+/CD8+细胞比值。

3.3 Th1/Th2细胞因子：治疗前后采取患者空腹静脉血2 ml，用酶联免疫吸附法测定，检测IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A，肿瘤坏死因子、IFN-γ水平。

结 果

1 两组癌因性疲乏量表比较 治疗前，两组在行为、情感、躯体、认知疲乏方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)；经过治疗，两组在情感疲乏和认知疲乏方面无统计学差异，在改善行为疲乏和躯体疲乏方面，治疗组治疗前后，治疗组和对照组治疗后，均有改善，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组癌因性疲乏量表比较(分)

2 两组T细胞亚群变化情况比较 治疗前，两组T细胞亚群具有可比性(P>0.05)。经过治疗，治疗组的NK细胞比例、CD4+比例增高，CD8+比例下降，CD4+/CD8+比例上升。治疗组治疗前后比较，NK细胞变化、CD4+变化、CD8+变化、CD4+/CD8+变化，均差异有统计学意义(P<0.05)，与对照组治疗后相比，治疗组NK细胞比例、CD4+比例、CD4+/CD8+比例有改善，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组T细胞亚群变化情况比较

3 两组Th1/Th2细胞因子变化比较 两组患者治疗前各项细胞因子数值比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗前后比较，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，IFN-γ、TNF升高，差异有统计学意义(P<0.05)，与对照组治疗后相比，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，IFN-γ、TNF升高，差异有统计学意义(P<0.05)，两组治疗前后IL-2均无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组Th1/Th2细胞因子变化比较(pg/ml)

讨 论

癌因性疲乏是一种痛苦的、持续的、主观的，有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感，与近期的活动量不符，与肿瘤或者肿瘤的治疗有关，并且妨碍日常功能。作为癌症患者的常见症状之一，发生率高达 70%～100%[6]。

西医通常采用手术、化疗、放疗、靶向治疗等方式，但这些手段是双刃剑，虽然控制了肿瘤进程，但也损伤了机体的自身正常功能。并且随着肿瘤的进一步进展，各种并发症的出现，肿瘤患者的心理、生理都出现的不同程度的变化，更加重了疲乏症状[7]。

对于癌因性疲乏的治疗，有药物治疗和非药物治疗两大方面。很多肿瘤细胞都具有分泌细胞因子的功能，细胞因子的表达与分泌可促进或抑制肿瘤细胞的生长。有关癌因性疲乏的理论目前研究有许多，其中一种认为负性情绪促进机体分泌炎性因子如IL-2、TNF-α增多，作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴，同时持续兴奋交感神经系统，继而引发机体一系列紊乱失调[8-9]。肿瘤免疫以 T 细胞介导的细胞免疫为主。按功能分为辅助性T细胞、调节性T细胞(Treg)、抑制性T细胞(Ts)、细胞毒性T细胞。按表面分子的不同进一步分为CD4、CD8等多个亚群。CD8+T 细胞不仅能直接杀伤致病细胞，还能抑制机体免疫应答强度，对细胞免疫起到负调控作用。CD4+T 细胞为辅助性T细胞，诱导和增强细胞和体液免疫应答，促进效应细胞发挥抗肿瘤作用。CD4+T 和CD8+T 细胞相互制约，共同调节细胞免疫应答过程。NK细胞能直接杀伤肿瘤细胞；CD4+T 细胞通过分泌 IL-2 等细胞因子来增强 NK 细胞活性。CD4+T 细胞在抗原的刺激下自行分化的Th1，Th2两种细胞亚群，Th1主要分泌的细胞因子包括IL-2、IFN-γ、TNF等，介导细胞免疫功能。Th2主要分泌的细胞因子包括IL-4、 IL-6、IL-10、TGF-β等，介导体液免疫功能。机体正常免疫状态下，Th1/Th2保持动态性平衡[10]。肿瘤患者体内通常是免疫抑制的状态，疾病状态下Th1/Th2之间的稳定状态被打破，免疫系统选择某一细胞亚群起主要作用，该细胞将增强自身优势并压制另一亚群，发生免疫漂移。进而引起疾病的形成。当 Th1向 Th2发生漂移时，系统的抗肿瘤作用将受到严重阻制，Th2类因子占优势地位，是肿瘤发生免疫逃逸的机理之一[11-12]。大量研究证实，Th1/Th2漂移，IFN-γ和IL-2分泌减少，CD4+T细胞功能缺失，CD8+T细胞毒性功能减弱，进一步造成肿瘤的免疫抑制。此外，肿瘤患者疲劳程度越高，其外周血 CD3+T、CD3+CD4+T、NK 细胞数量及 CD4+/CD8+比值越低[13]。

TNF-α是肿瘤启动的关键因子，通过IL-1和IL-6协助促进肿瘤生长，TNF-α通路是肿瘤发生的常见机制之一[14]。IL-10 由辅助 T 淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞等细胞产生，通过抑制Th1产生的IL-2等细胞因子抑制免疫应答，抑制NK细胞活性、减少巨噬细胞从而能够促进肿瘤生长和肿瘤转移。Th2漂移后,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)产生大量IL-4,促进肿瘤组织产生IL-10[15]。因此IL-10和IL-4可进一步抑制人体免疫力和促进肿瘤细胞生长。IFN-γ是由 Th1细胞分泌的细胞因子，参与细胞免疫;IL-4 由Th2细胞分泌[16-17]。

癌因性疲乏中医属于“虚劳”范畴。非药物治疗方面，进展期胃癌患者通过干预运动、饮食一般很难奏效，但作为中医外治特色之一的穴位贴敷相对操作简单，可长时间作用于人体穴位，促进经络气血循环，达到局部气血调和，调节全身脏腑功能及气血阴阳，改善胃肠道，促进机体功能恢复的作用。本研究中，选用行健汤内服，联合中医外治法，运化脾胃中焦，穴位贴敷足三里健运脾胃、补益后天，治虚劳诸证；贴敷中脘调理脾胃气机升降，健脾祛湿，益气养血，贴敷内关理气止痛，降逆止吐，贴敷神门宁心安神。药物治疗方面，中医辨证论治有其优势。脾胃为后天之本，《素问·太阴阳明论》曰：“四肢皆禀气而不得至经，必因于脾乃得禀也，今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉皆无气以生，故不用焉”，说明四肢能否正常发挥功能，皆与脾胃化生精气，输送营养物质相关。行健汤出自《医醇剩义》卷二劳伤篇，为孟河医派名医费伯雄自创方，用来主治脾劳。费伯雄擅治虚劳，认为脾劳“或饮食不调，或行疲劳倦，积久脾败”。拟方初衷即为使其四肢有力，行走稳健，取名行健汤。孟河医派用药清灵，有平淡中见神奇，用药和缓的学术思想。纵观此方，含有四君子汤、异功汤、香砂六君子汤、建中汤、补中益气汤之意，皆为健脾运化之名方，体现费伯雄“虚劳内伤，不出气血两途。治气血虚者，莫重于脾肾”的思想。其中君药为黄芪、党参，益气健脾。党参、茯苓、白术、甘草为四君子汤；当归、白芍养血调肝，健脾利湿，为当归芍药散主药；四君子汤联合陈皮为异功散，砂仁、木香联合四君子汤含有香砂六君子汤之意，再加上青蒿梗和料豆，全方共奏补中益气，健脾和胃，行气利水，补虚除烦之功。

本研究结果显示，通过中医综合治疗的手段，配合化疗，治疗中晚期胃癌患者，能改善胃癌患者的疲劳度，降低其焦虑和抑郁程度，对于行为疲乏和躯体疲乏有明显改善，提高患者的生活质量；两组比较差异有统计学意义，经过治疗，治疗组轻度疲乏的比例升高，重度疲乏的比例下降，两组治疗后比较差异有统计学意义。同时，中医综合治疗可提高胃癌患者CD4+T、NK 细胞数量和CD4+/CD8+比值，改善患者免疫状态。对于Th1/Th2细胞因子的影响，治疗组治疗前后比较，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，INF-γ、TNF-α升高，差异有统计学意义，与对照组治疗后相比，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，IFN-γ、TNF升高，差异有统计学意义，IL-2方面，两组治疗前治疗后均无明显变化，差异无统计学意义。

综上所述，辨证论治行健汤联合穴位贴敷，配合SOX化疗方案治疗中晚期脾胃气虚证胃癌患者，可改善免疫功能，改善Th1/Th2漂移，减轻患者疲乏程度，提高患者治疗信心，值得临床进一步扩大样本量研究。