顺铂联合伊立替康与顺铂联合依托泊苷对小细胞肺癌组织中VEGF、CD31及HIF-1表达水平的影响比较

陈 诚 李宇青 冯高华

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌组织学分型中的一种，具有侵袭力强，恶性程度高的特点，以刺激性的干咳、咳痰、胸闷气短为主要临床表现，确诊时多数已经发生广泛扩散，手术只能针对极少数局限期患者进行治疗，故放、化疗成为其主要治疗方式[1]。顺铂是临床常用的抗肿瘤药物，能够有效促进肿瘤细胞的凋亡，通过全身静脉输注化疗方法达到抗癌的效果，但长期静脉输注化疗可导致患者出现耐药反应，治疗效果不理想，需要与其他化疗药物联合使用[2]。伊立替康能够抑制肿瘤细胞的生长发展，通过全身静脉输注化疗方法达到抗癌的效果，依托泊苷能够通过与DNA拓扑异构酶Ⅱ形成可逆性药-酶-DNA复合物，从而起到修复受损DNA，降低细胞毒作用，延长给药时间，提高药物抗肿瘤时间的作用，在SCLC的治疗中具有重要意义，但其不良反应多[3]。本次研究综合观察VEGF、CD31及HIF-1水平的变化，旨在为SCLC患者寻找更为有效的缓解病情的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究通过我院医学伦理委员会批准，选取2014年8月至2019年8月于我院肿瘤科与呼吸与危重医学科进行治疗的SCLC患者102例，随机均分为IP组和EP组，每组51例。IP组患者男性25例，女性26例；年龄28～72岁，平均年龄(48.16±9.67)岁；淋巴细胞型16例，中间细胞型17例，混合型18例。EP组患者男性28例，女性23例；年龄27～72岁，平均年龄(49.41±8.57)岁；淋巴细胞型15例，中间细胞型18例，混合型18例。2组患者性别、年龄、分型等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①经组织病理学检测确诊为SCLC及由2名高年资影像科医师确诊为局限期的患者，且均为初治患者[4]；②无精神或意识障碍的患者；③患者知情同意并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①合并严重心、脑、肝、肾、凝血功能疾病患者；②预计生存期≤3个月的患者；③放化疗禁忌证的患者；④对本研究使用药物过敏或耐药的患者。

1.3 方法

IP组：顺铂联合伊立替康，每个治疗周期的第1～3天，静脉滴注顺铂30 mg/m2/d，第1、8天静脉滴注伊立替康65 mg/m2，静脉输注时间控制在30～90 min。21天为1个周期，共治疗4个周期。

EP组：顺铂联合依托泊苷，每个治疗周期的第1～3天，静脉滴注顺铂30 mg/m2，依托泊苷注射液100 mg/m2。21天为1个周期，共治疗4个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 客观缓解率 采用CT等影像学检查确定患者病灶体积，参考实体瘤疗效评价标准，根据病灶体积对患者治疗结束后的疗效进行评估：治疗后，肿瘤完全消失，且维持4周以上为完全缓解(CR)；肿瘤病灶缩小30%以上，且维持4周以上为部分缓解(PR)；肿瘤体积缩小不超过30%，或增大不超过20%，且维持4周以上为疾病稳定(SD)；肿瘤病灶体积增大超过25%为疾病进展(PD)。客观缓解=CR+PR[5]。

1.4.2 实验室指标 采集患者静脉空腹血液5 ml，采用双抗体夹心免疫酶联法检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，采用微血管计数法对内皮细胞黏附分子(endothelial cell adhesion molecule-31，CD31)水平进行检测，采用化学发光免疫分析法检测低氧诱导因子-1(and hypoxia inducible factor-1，HIF-1)水平。

1.4.3 不良反应 对患者治疗期间发生不良反应进行观察统计，并计算发生率。

1.4.4 生活质量 采用EORTC QLQ-C30量表，针对患者躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能、生活质量等方面进行评价，各方面0～100分，评分越高表示患者生活质量越高。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效比较

观察组患者客观缓解率为86.27%，对照组为80.39%，2组比较无统计学差异(χ2=0.635，P=0.425)，见表1。

表1 2组疗效比较(例，%)

2.2 实验室指标水平比较

治疗前，2组患者VEGF、CD31、HIF-1水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后，IP组CD31、HIF-1显著低于EP组(P<0.05)，但2组的VEGF无统计学差异(P>0.05)。治疗后较治疗前比较，2组患者的VEGF、CD31、HIF-1均降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗前后VEGF、CD31、HIF-1水平比较

2.3 2组患者不良反应比较

经卡方检验，2组患者贫血、白细胞减少、恶心呕吐发生率无统计学差异(P>0.05)；但IP组的血小板减少发生率及腹泻发生率高于EP组(P<0.05)，见表3。

表3 2组患者不良反应比较(例，%)

2.4 生活质量比较

治疗前，2组患者躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能、生活质量评分均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，2组患者的情绪功能、认知功能、生活质量及IP组的社会功能评分均升高(P<0.05)，IP组的生活质量评分高于EP组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 2组治疗前后生活质量比较分)

3 讨论

SCLC易发生早而广泛的转移和扩散，尤其脑转移比例较高，其对放、化疗治疗敏感，但也极易发生继发性耐药、甚至复发，故临床在初治时选择更有效的化疗药物对缓解患者病情，延长生命，提高生活质量具有重要意义[6]。

肿瘤细胞的生长和转移依靠新生血管为其提供营养，而缺氧能够刺激肿瘤血管的生成[7]。HIF-1是一种在人体缺氧状态时维持细胞分化的异源二聚体[8]，其能够通过促进VEGF 的表达水平，从而促进新生血管的形成，且其能够促进肿瘤代谢重编程，刺激肿瘤细胞糖酵解相关酶的活性，从而促进肿瘤细胞的生长和转移，这在李慧杰对“缺氧诱导因子1在肿瘤进程中的作用机制研究”中也有提到[9]。CD31水平能够反映出肿瘤组织内的微血管密度，可作为观察肿瘤生长活跃程度的指标[10]。本次研究发现IP组和EP组的客观缓解率差异无统计学意义，但治疗后，2组患者VEGF、CD31、HIF-1水平均降低，IP组CD31、HIF-1显著低于EP组，但2组的VEGF无统计学差异。顺铂是一种具有广谱抗癌、乏氧细胞有效的作用，是临床癌症患者化疗的常用药物，能够促进肿瘤细胞的凋亡[11]，采用静脉输注方法，使化疗药物达到患者全身从而有效抑制肿瘤细胞的生长，降低VEGF、CD31水平，同时改善因肿瘤细胞生长导致血管缺氧的情况，降低HIF-1水平[12]。伊立替康是一种半合成水溶性喜树碱类衍生物，能够通过使肿瘤细胞DNA单链断裂，从而达到抑制肿瘤细胞进行复制和转录的过程，且采用静脉输注方法，使化疗药物达到患者全身。顺铂联合伊立替康能有效抑制肿瘤细胞的生长，降低VEGF、CD31水平，同时改善因肿瘤细胞生长导致血管缺氧的情况，降低HIF-1水平。依托泊苷是细胞周期特异性抗肿瘤药物，能够随药物的清除而逆转，修复损伤的DNA，降低细胞毒作用，在抗癌治疗中，延长给药时间，能够有效提高抗肿瘤活性，提高了抑制肿瘤细胞生长的能力，这在李芸等[13]对依托泊苷联合铂类药物治疗SCLC的研究中也有提到。

治疗后，2组患者的情绪功能、认知功能、生活质量及IP组的社会功能评分均升高，IP组的生活质量评分高于EP组，差异具有统计学意义。顺铂促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的生长发展和转移，有效抑制患者肺功能衰竭进程，缓解症状以提高了患者的生活质量[14]。伊立替康可以抑制肿瘤细胞的复制和转录过程，对肿瘤细胞生长和转移的抑制作用更强，依托泊苷可以增加顺铂抗肿瘤活性，提高抗癌能力，从而抑制疾病进程，提高生活质量[15]。而IP组的血小板减少发生率及腹泻发生率高于EP组，表示虽然IP组患者生活质量虽得到提高，但药物毒副作用较高，临床用药时需关注患者症状，及时采取措施，但这与黄潞等[16]的研究结果相悖，具体原因仍需进一步讨论。

综上所述，IP治疗方案和EP治疗方案的疗效及不良反应发生情况均相当，但IP治疗方案在抑制肿瘤细胞生长能力及改善患者生活质量方面优于EP治疗方案。