NSCLC患者血清CCL-20、TK1水平与根治性手术后复发、转移的关系

2020-10-19焦江琴

实用癌症杂志 2020年10期

焦江琴

在具有复发转移高危因素的群体中，非小细胞肺癌(NSCLC)导致的临床结局的恶化更为明显，NSCLC患者的总体生存时间的下降更为显著[1]。对NSCLC根治性术后复发转移的预测，能够为临床上相关疾病的早期临床干预提供参考。趋化因子CCL-20是趋化因子相关家族成员，能够通过诱导癌细胞增殖活性的上升，提高肿瘤细胞转录上游因子的激活程度，促进癌细胞的异常分裂[2]；胸苷激酶(TK1)是肿瘤细胞染色体基因修饰相关蛋白酶成员，对于癌细胞周期S或者细胞周期G0的调控作用，能够增加肿瘤细胞周期紊乱的风险，增加癌细胞复发转移的比例[3]。为了揭示CCL-20、TK1的表达与肺癌患者的病情关系，本次研究选取在我院实施肺癌根治性手术的NSCLC患者109例，探讨了CCL-20、TK1的表达情况，并分析了其与肺癌复发转移的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年8月至2018年1月我院实施肺癌根治性手术的NSCLC患者109例，随访2年内患者出现复发或者转移的为复发组50例、未复发或转移的患者59例作为对照组。复发组50例，年龄45～78岁，平均(63.0±8.2)岁；男性30例、女性20例。对照组59例，年龄43～75岁，平均(62.2±11.4)岁；男性38例、女性21例。2组患者的年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 相关标准

诊断标准：NSCLC患者诊断标准参考中华医学会制定的标准[4]。纳入标准：①患者年龄19～79岁；②经胸部CT、MRI检查及病理学检查确诊；③均在我院由同一组医护人员实施肺癌根治性手术；④手术前患者未接受辅助性化疗、放疗；⑤复发或转移的诊断标准为术后经CT或MRI检测到明确的复发病灶或其他部位出现转移病灶；⑥本研究符合《赫尔透辛基宣言》相关医学伦理规定，所有患者均接受了至少24个月的随访。排除标准：①合并肺结核、哮喘、慢阻肺、肺部纤维化等疾病；②长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂；③既往手术后复发的患者；④具有放化疗病史的患者。

1.3 检测方法

采集患者的肘部静脉血5 ml，1 000 r/min离心10 min，取上清液待测，采用ELISA法进行CCL-20的检测，BioTek酶标仪购自美国伯腾仪器有限公司；采用贝克曼库尔特UniCel DxI 800化学发光免疫分析仪进行TK1的检测，EasyBlot ECL化学发光显色试剂盒购自赛默飞公司。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 2组血清CCL-20、TK1水平比较

复发组和对照组在术前的血清CCL-20、TK1水平差异无统计学意义(P>0.05)，复发组术后1个月、3个月的血清CCL-20、TK1水平高于对照组(P<0.05)；见表1。

表1 2组血清CCL-20、TK1水平比较

2.2 2组临床病理学特征对比

复发组TNM分期中Ⅲ期患者、肿瘤分化程度中低分化患者、发生淋巴结转移的患者、术后行化疗的患者比例均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；见表2。

2.3 NSCLC根治性手术后复发的风险因素分析

采用多因素Logistic回归分析显示：TNM分期增加、低分化、术前发生淋巴结转移、术后3个月的CCL-20、TK1水平增高、术后未行辅助性化疗是NSCLC患者术后复发或转移的独立危险因素(P<0.05)；见表3。

3 讨论

不同的病理性因素导致的肿瘤细胞自我增殖风险的上升，能够增加肿瘤细胞复发转移的风险，在癌细胞分化程度较低或者癌基因异常激活的患者中，肿瘤细胞浸润和转移的风险更高[5]。临床观察发现，复发转移的NSCLC根治性手术后患者，其短期内病情进展的风险可显著上升，远期病死率及多器官功能衰竭的风险也明显增加[6-7]。对NSCLC根治性手术后复发转移的早期预测，能够为疾病的联合放化疗治疗或者免疫靶向治疗提供依据。血清肿瘤标志物具有检测方便和经济的特点，能够在恶性肿瘤的诊断及临床预后评估过程中发挥作用。但依靠非特异性标志物如癌胚抗原或者鳞状细胞癌抗原评估NSCLC复发转移的灵敏度较低，其对于肿瘤复发转移评估的特异性较差[8]。CCL-20、TK1是近年来临床上研究较热的肿瘤标志物。

表2 2组临床病理学特征对比(例，%)

CCL-20是趋化因子相关家族成员，其对于癌细胞内趋化调控受体的激活作用，能够提高肿瘤细胞内生长因子的激活程度，促进肿瘤细胞DNA的异常增殖。分子生物学领域的研究认为，CCL-20能够加剧肿瘤信号通路的激活，提高肿瘤细胞内第二信使的激活程度，最终加剧癌细胞的远处转移[9]；TK1是蛋白激酶家族成员，其对于腺苷酸激酶的调控作用，能够提高肿瘤细胞G1/S期比例，降低处于静止期癌细胞的比例[10]。现有的研究探讨了TK1在肺癌患者中的表达情况，认为TK1的表达与肺癌患者临床病理特征密切相关[11-12]，但关于CCL-20、TK1的表达与肺癌术后复发转移的关系分析较少。

本次研究发现在NSCLC术前血清中，CCL-20、TK1的表达并无明显的差异，排除了术前基础CCL-20、TK1水平对于肺癌术后复发转移的影响。在术后1个月或者3个月的复发转移患者中，CCL-20、TK1的表达浓度明显上升，高于相应时间段的未复发转移组，统计学差异显著，表明CCL-20、TK1的高表达能够影响到癌细胞的复发转移过程。CCL-20、TK1的高表达对于肺癌复发转移的具体影响机制，主要考虑由于CCL-20、TK1的表达上升，能够在癌基因激活、细胞周期调控或者肿瘤信号通路的上调等方面发挥作用，最终增加了癌细胞原位发生和转移的风险[13]。有其他研究者也认为，在肺癌患者血清中，TK1的表达浓度可随着患者复发间隔时间的缩短而显著上升，在远处转移脏器数量较多的患者中，TK1的表达浓度可进一步上升[14]。同时在复发转移组患者中，其临床分期较晚、淋巴结转移的风险较高、癌细胞的分化程度较低，同时复发组患者放化疗的比例较低，这些一般性临床病理特征均能够影响到NSCLC根治性手术后复发转移的风险，这主要由于相关临床病理特征的改变，能够影响到残留肿瘤细胞的活性，导致残留肿瘤细胞生物学特征的恶化，最终增加了癌细胞复发转移风险。而联合放化疗指标，能够显著抑制NSCLC根治性手术后癌细胞的活性，控制癌细胞G0/S期的比例，稳定了癌细胞的增殖过程，降低了复发转移风险。危险因素分析也可见，TNM分期增加、低分化、术前发生淋巴结转移、术后3个月的CCL-20、TK1水平增高、术后未行辅助性化疗是NSCLC患者术后复发或转移的独立危险因素，临床上对于具有相关高危因素的患者，应早期干预，采用综合性的治疗措施，进而改善NSCLC患者的临床结局。