肠道菌群变化与2型糖尿病发病相关性分析

闻晓强　张洁

【摘要】 2型糖尿病是一种发病率逐年升高的代谢性疾病，其高发病率和致残率已经严重威胁人类健康。肠道菌群与2型糖尿病的发生和发展关系密切，肠道菌群紊乱可引起脂多糖含量异常、机体慢性炎症，并通过改变短链脂肪酸和胆汁酸代谢导致2型糖尿病的发生和发展。调节肠道菌群、恢复菌群稳态有望成为治疗2型糖尿病的新方法。新型肠道微生态治疗手段包括粪菌移植、减重手术，而盐酸小檗碱、益生元、益生菌、抗生素也因发现可以调节肠道菌群而应用于糖尿病的治疗。这些研究为進一步明确糖尿病的发病机制和诊疗提供新的思路。

【关键词】 肠道菌群紊乱;2型糖尿病;肠道微生态

【中图分类号】R691.4 【文献标志码】A 【文章编号】1005-0019（2020）12-295-02

糖尿病（DM）是一组以慢性血浆血糖升高为主要表现的代谢性疾病，1999年WHO提出将糖尿病分四型，即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型和妊娠期糖尿病;其中2型糖尿病（T2DM）占糖尿病总体人群95%以上[1]。近年来的研究表明，健康人群与T2DM患者之间肠道菌群的结构存在显著不同，肠道菌群可能在T2DM的发生、发展过程中起重要作用。探索肠道菌群变化与T2DM的关系，可能成为T2DM的治疗及预防的突破口。本研究就T2DM与肠道菌群的关系做一综述，旨在为糖尿病的临床研究及治疗提供新的思路。

1 人体肠道菌群概述

目前所指的肠道菌群是指人体消化道内与人共生的微生物，对人体健康起到非常重要的作用，菌群失调与多种慢性疾病的发生发展关系密切。人体肠道菌群是不断变化的。人出生前体内外是无菌的，离开母体后从周围环境获得微生物，后者主要经口和肛门等进入体内，并完成定植，出生那刻肠道菌群开始建立。婴儿出生后，链球菌和双歧杆菌约在4个月内达到高峰，添加辅食后，肠道菌群又出现变化高峰，2岁后，肠道菌群种类和丰度等处于高水平状态。人肠道微生物群组成是连续变化的，20岁以内的肠道菌群随着年龄的增长而变化，70岁后又开始变化，逐渐成为老年状态。人体肠道菌群受多重因素调节，已发现肠道菌有昼夜节律、季节变化，尤为重要的因素是饮食、遗传等。此外，抗菌药物也对肠道菌群产生影响，部分抗菌药物在杀灭肠道有害菌群的同时，有益的肠道菌也受到损伤，甚至发生菌群失调。

2 T2DM患者肠道菌群特点

与正常人相比，T2DM患者以中度肠道微生物菌群失调为特征，产丁酸的益生菌比例降低，多种条件致病菌的含量明显增加。T2DM患者肠道厚壁菌门比例降低，拟杆菌门、大肠埃希菌等条件致病菌水平升高，双歧杆菌等益生菌的含量明显减少。

3 肠道菌群变化诱发T2DM的机制

3.1 脂代谢紊乱 高脂血症是一种全身低度炎症性疾病，普遍认为肠道菌群在能量代谢过程中起重要调节作用。人类没有酶来消化多种植物类食物，如纤维素、木聚糖类、菊粉等，而肠道微生物如拟杆菌、双歧杆菌、肠杆菌等发酵低聚糖，合成短链脂肪酸，提高机体摄取能量的能力，促进脂肪的合成及存储。当肠道微生物群暴露于高热量食物时，可促进食欲并使脂肪增加，进一步促使肥胖、高脂血症、脂肪肝及胰岛素抵抗的发生。研究表明[2]，肥胖者相对瘦者而言，微生物多样性明显降低，拟杆菌门所占比例下降，而放线菌门所占比例升高。

3.2 内毒素血症 由于肠道微生物群的变化，紧密连接蛋白的功能障碍而导致肠道通透性增加，脂多糖（LPS）的血浆水平增加，导致低度炎症并最终导致胰岛素抵抗。研究发现，长期高水平的LPS可诱导胰岛素抵抗、脂肪重塑和糖尿病的发生。内毒素血症的严重程度与肠道渗透性相关，另外，肠道渗透性增加，促进LPS及肠道细菌向血液循环转移，引起慢性低水平炎症反应，干扰胰岛素信号传导途径，引起胰岛素抵抗。

3.3 胆汁酸代谢 胆汁酸是由胆固醇合成的内源性类固醇分子，影响葡萄糖和脂质稳态以及能量消耗。调节胆汁酸代谢的两种主要受体是法尼醇X受体（FXR）和膜结合的G蛋白偶联受体5（TGR5），它们对代谢紊乱的发生发展产生了巨大影响。FXR可通过增加外周葡萄糖清除率和脂肪组织胰岛素敏感性来预防饮食诱导的肥胖和改善血糖和糖耐量。肠道菌群失调使胆汁酸形成过程受阻，而胆汁酸的下降，使胆汁酸抑制肠道菌群的作用减弱，又加剧肠道菌群失调，此恶性循环，严重影响了糖、脂肪代谢，最终导致T2DM的发生。

3.4 胰岛素抵抗 T2DM由胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌不足引起。胰岛素抵抗，是指由于营养过剩、脂质分布异常、慢性低水平炎症反应等引起的肝脏、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素敏感性下降的表现。菌群失调导致的肠源性内毒素血症可促进胰岛素抵抗的发生。脂多糖是革兰阴性菌细胞壁的主要成分，可与ToLL样受体结合，导致炎症因子释放。炎症因子通过影响胰岛素底物磷酸化等信号传导途径，导致胰岛素抵抗。

4 肠道菌群可作为防治T2DM的新靶标

4.1 益生菌 是一类能够对宿主健康产生有益作用的活性微生物的总称，通过改善宿主微生态影响宿主能量和物质代谢[3]。目前，最常用的益生菌种是双歧杆菌和乳酸杆菌。益生菌具有调节宿主肠道菌群平衡的作用，可抑制炎症病原菌的入侵，保持肠道黏膜完整性，增强机体的免疫功能，减少机体氧化应激反应等，从而有效地提高胰岛素的敏感性，降低血糖。

4.2 降糖药物 降糖药物可影响肠道微生物群的组成和多样性，从而改善葡萄糖代谢和能量平衡，其潜在机制包括降低炎症细胞因子的水平、调节SCFAs产生等。常用降糖药二甲双胍可通过增加双歧杆菌等益生菌和产丁酸盐细菌的丰度来改善机体糖代谢紊乱状态，使肠黏膜屏障得到明显改善，同时肠糖异生增加，炎性因子水平也有所下降。

4.3 抗生素 对短期口服降糖药物失败的初诊T2DM患者加以红霉素治疗，可改善胰岛素敏感性和血糖水平，但是，长期应用抗生素会导致菌群失调。

4.4 粪便移植 粪便移植是将健康人粪便中的全菌群移植到患者肠道内，重建肠道菌群。代谢综合征患者接受正常人粪便移植后，其肠道菌群的多样性和胰岛素敏感性增加，但目前粪便移植的相关研究较少，仍需进一步的研究证实。

5 小结

肠道菌群与T2DM发生密切相关。人体肠道菌群复杂的组成及功能特点决定了其与机体能量代谢密不可分。若是从肠道菌群出发，积极探索某些肠道菌群确切的降糖功效，也许能为糖尿病预防及治疗提供新思路、新方向。

参考文献

[1]王永磊，张 静，苏 峰，等. 肠道菌群变化与2型糖尿病发病关系的研究进展[J]. 实用医药杂志，2018，35（1）：77-80.

[2]杜喜风，胡志辉. 肠道菌群失调诱发2型糖尿病的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘，2019，19（63）：69-70.

[3]沈怡琳，陈爽爽，韦柳彤，等. 肠道菌群和糖尿病的关系[J]. 中国微生态学杂志，2017，29（3）：357-362.