2019年全球新药研发报告（Ⅲ）

Graul A I, Pina P, Tracy M, Sorbera L

（ 科睿唯安 ）

（接2020年第6期）

9 内分泌系统药物

在胰岛素促泌剂类降糖药物中，肠促胰素类似物是一种重要且应用日益广泛的治疗选择。2019年，Hansoh Pharma公司在中国上市了长效胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂聚乙二醇洛赛那肽（孚来美）；中国糖尿病的患病率接近10%。本品适用于单药治疗或与二甲双胍联合使用，结合饮食控制和运动来改善成人2型糖尿病（T2D）患者的血糖控制。

2019年，美国上市了另一种GLP-1激动剂——诺和诺德的索马鲁肽（Rybelsus），此次上市的是片剂新剂型。该药活性成分注射剂（Ozempic）之前已获批上市。Rybelsus是首款口服GLP-1受体激动剂，适用于在饮食控制和运动基础上作为辅助治疗药物以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。FDA批准该药是基于10项PIONEER试验的结果，其中包含9 543例成人2型糖尿病患者。Rybelsus的降糖效果优于西格列汀和恩格列净。Rybelsus治疗可使患者体质量减轻多达4.4 kg。Rybelsus在PIONEER研究中安全性和耐受性表现良好，最常见的不良事件为轻中度恶心，并可随时间推移而减轻。

尽管钠/葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂上市时间不足10年，但其作为2型糖尿病的口服降糖药已得到广泛应用。2019年，SGLT抑制剂仍是引人瞩目的降糖药物：Glenmark Pharmaceuticals公司的Remo（remogliflozin etabonate）在印度获批上市以及复方制剂Remo-M（remogliflozin etabonate/二甲双胍）获批，sotagliflozin（Zynquista；Lexicon）在欧盟获批。

阿斯利康公司的Qternmet XR是一种三联药物，由SGLT抑制剂达格列净、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂沙格列汀和胰岛素增敏剂二甲双胍组成，已于2019年5月获FDA批准用于治疗成人2型糖尿病患者。该复方制剂已于2019年11月在欧盟获批上市，商品名为Qtrilmet，适应证为当二甲双胍联合或不联合磺酰脲类药物且沙格列汀或达格列净无法充分控制血糖时，或当2型糖尿病患者已接受二甲双胍、沙格列汀和达格列净治疗时，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

在相关的新闻报道中，基于其对糖尿病患者心血管疾病的获益，FDA批准了已上市的SGLT抑制剂坎格列净（Invokana；田边三菱/杨森）的新适应证：降低成人2型糖尿病和伴有蛋白尿的糖尿病肾病患者的终末期肾病、血清肌酐翻倍、心血管死亡以及因心力衰竭住院的风险。新适应证是基于在2型糖尿病和糖尿病肾病患者中进行的一项Ⅲ期CREDENCE研究的结果，该研究在达到预先设定的疗效标准后提前终止（NCT02065791）。在该项随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照、平行设计、双臂多中心研究中，SGLT抑制剂显示出主要复合终点（终末期肾病、血清肌酐翻倍和肾死亡或心血管死亡）风险降低30%的疗效。结果还表明，坎格列净可降低次要心血管终点的风险，包括因心力衰竭住院的风险降低39%。总体而言，不良事件和严重不良事件相似，但坎格列净治疗组的发生率低于安慰剂组。在治疗组中，糖尿病酮症酸中毒和生殖器真菌感染的发生率更高，这与其他临床试验中观察到的结果一致。此外，两组试验中下肢截肢或骨折的发生率相似，未发现新的安全性相关信号[16]。

低血糖定义为血糖水平低于 54 mg · dL-1（3 mmol ·L-1），是运动、饮酒或长期禁食以及血糖控制不佳或血糖控制过严导致的潜在危险后果，最常见于接受胰岛素治疗的糖尿病患者。低血糖可引起一系列症状，从头晕、焦虑和意识模糊直到出现身体协调性问题、视力模糊、意识丧失和痉挛。长期低血糖可对认知功能和大脑显微解剖结构产生严重不良影响，尤其是在1型糖尿病儿童患者中，严重的低血糖可危及生命。轻度低血糖可通过口服碳水化合物（糖果、果汁、苏打水或葡萄糖片）逆转，更严重的低血糖则可能需要肌内注射胰高血糖素。2019年上市了2种用于治疗低血糖的新型胰高血糖素制剂，极大地改善了低血糖的治疗现状。2019年7月，FDA批准了礼来公司的Baqsimi，这是一种胰高血糖素鼻粉剂，通过鼻内递送装置单剂量给药。该药适用于治疗4岁以上糖尿病患者发生的严重低血糖，并已于2019年8月上市。2019年10月，FDA批准了Xeris Pharmaceuticals公司开发的Gvoke，这是一种单剂量预填充针剂或HypoPen自动注射装置，用于2岁以上患者的治疗。Gvoke已于2019年11月上市。

2019年4月，TherapeuticsMD公司宣布Bijuva（17β-雌二醇/孕酮）上市，这是FDA批准的首款也是唯一一款以单个口服胶囊形式递送雌二醇和孕酮复方制剂的生物相同（bio-identical）激素的组合疗法。该药的适应证为保留有子宫的女性因更年期引起的中重度血管舒缩症状。该药获批是基于Bijuva临床开发计划，其中包括关键的Replenish Ⅲ期临床试验（NCT01942668），旨在评估Bijuva用于治疗健康且绝经后保留有子宫的女性中重度潮热症状的安全性和有效性[17]。与安慰剂相比，Bijuva在降低子宫内膜病变风险的同时，在降低潮热的发生频率和严重程度方面均较基线有显著改善。最常见的不良反应为乳房压痛、头痛、阴道出血、阴道分泌物异常和盆腔疼痛。与安慰剂相比，在血脂、凝血或血糖参数方面未见有临床意义的变化，并且未观察到非预期的安全性信号。

屈螺酮（Slynd；Exeltis USA）为首款仅含孕激素的口服避孕药，于2019年5月获得FDA批准，用于避孕。这种新型的不含雌激素的避孕药是一种以“24（片，含活性药物）+4（片，不含活性药物）”方案给药的片剂。值得注意的是，这种给药方案为漏服药物的情况设计了24 h的时间窗。这不仅意味着该药具有良好的安全性和疗效，而且可改善出血特征并在发生延迟给药或漏服药物的情况下可维持长达24 h的避孕效果。Slynd于2019年9月在美国上市。

美国人口理事会的Annovera（醋酸烯诺孕酮-乙炔雌二醇阴道系统）于2019年在美国上市，该避孕环为在美国上市的首款可由使用者自行控制、无需其他操作以及可逆性的长效处方避孕用具。Annovera是一个小而柔软的可弯曲圆环，用于抑制排卵，每个环可重复使用1年（13个周期），由女性使用者自行决定放置和取出；每个周期为28 d，可重复使用。该避孕环中含有低剂量的新型孕酮，即醋酸烯诺孕酮和已得到广泛使用的雌激素乙炔雌二醇。该避孕环的获批基于17项临床试验的部分数据，包括2项关键的Ⅲ期安全性和有效性研究。该Ⅲ期研究在美国、拉丁美洲、欧洲和澳大利亚的27个研究中心共招募了2 308名女性。所纳入的女性受试者年龄为18 ～ 40岁，她们按照研究方案在13个月经周期（1年）内使用该用具。研究数据显示，Annovera在按说明使用时避孕成功率可达97.3%。Annovera的风险特征与其他激素复方避孕药相似，并且说明书中有警告框提示吸烟时使用Annovera可增加心血管相关疾病的发病风险。TherapeuticsMD公司已获得Annovera在美国的商业化权益。

2019年夏季，美国FDA批准了bremelanotide（Vyleesi；Palatin Technologies/AMAG Pharmaceuticals），这是一种同类首创的黑皮质素MC3/MC4受体激动剂，适用于治疗患有获得性、广义的功能减退性性欲障碍的绝经前女性。Vyleesi由女性使用者通过自动注射器皮下注射给药，需要在性活动前至少提前45 min给药。该药的批准基于从2项关键性、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（RECONNECT）中约1 200例女性获得的数据。在2项注册试验中，bremelanotide达到预先设定的共同的主要终点，即性欲增加和性交痛减轻，并通过经验证的患者报告的结局方法进行评估，结果显示具有良好的安全性。该研究完成后，参与的女性可以选择继续参加一项为期12个月的自愿参加的开放安全性扩展研究。完成该Ⅲ期临床试验的患者中有近80%的患者选择继续参加这项开放性的后续研究，所有受试者均接受了活性药物治疗。Bremelanotide已于2019年8月下旬上市。

武田公司的促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂relugolix（Relumina）已于2019年在日本获批上市，用于缓解子宫肌瘤的症状。武田公司基于在子宫肌瘤患者中开展的日本Ⅲ期临床试验（TAK-385/CCT-002研究和3008研究），于2018年2月提交了申请。2018年5月，武田公司将该适应证在日本的独家销售权许可给Aska公司。Evocalcet（Orkedia；Kyowa Kirin）是一种口服钙敏感受体（CaSR）激动剂，于2018年首次获批用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进，2019年底新适应证在日本获批并上市，用于治疗无法接受甲状旁腺切除术或甲状旁腺切除术后复发的甲状旁腺癌或原发性甲状旁腺功能亢进患者的高钙血症。根据一项Ⅲ期临床试验的结果，日本厚生劳动省（MHLW）授予该药“部分变更批准”资格。Evocalcet该新适应证在日本被认定为孤儿药。

10 皮肤科用药

2019年1月，Almirall公司在美国上市了每日1次口服窄谱四环素衍生抗生素sarecycline hydrochloride（Seysara），适用于治疗9岁以上的中重度非结节性炎症性寻常性痤疮患者。Sarecycline对主要的皮肤/软组织感染病原体显示出抗菌活性，对痤疮杆菌（一种与痤疮皮损相关的革兰阳性厌氧菌）具有靶向活性[18]。与治疗寻常型痤疮的其他四环素类药物相同，该药还具有抗炎作用。与广谱四环素类药物相比，sarecycline对革兰阴性需氧杆菌和与内源性肠道微生物菌群相关的厌氧菌的作用较弱。这使其具有特异性抗菌谱，发生不良脱靶抗菌作用的概率更低，因此，与同类其他药物相比是一种更具前景的治疗选择。已证实该药比其他四环素类抗生素的耐药倾向低，且对四环素耐药的金黄色葡萄球菌以及红霉素和克林霉素耐药的痤疮杆菌菌株具有抗菌活性。Sarecycline由Paratek公司发现，并授权给艾尔建公司，后者又将其美国医学皮肤病产品组合剥离给Almirall公司。

Galderma公 司 的 trifarotene（Aklief） 于 2019年在美国获批上市，用于9岁以上痤疮患者的局部治疗。Trifarotene是唯一一款可选择性靶向皮肤中最常见的维甲酸受体（RAR）-γ的外用维甲酸类药物，是20多年来FDA批准的用于治疗痤疮的首款新型维甲酸类药物。

白细胞介素（IL）-17家族有6个已知成员（IL-17A-F）；IL-17A是主要的辅助性T细胞17（Th17）效应细胞因子。已在多种自身免疫性疾病（包括银屑病）中发现了Th17/IL-17应答的激活，靶向该细胞因子的几种生物制剂已作为银屑病药物上市销售。Netakimab（Efleira；Biocad）是最近在抗IL-17A 单克隆抗体家族中新增加的一个成员，该药于2019年在俄罗斯首次获批上市，用于治疗中重度斑块型银屑病。

IL-23作为IL-17的上游因子可有效抑制下游细胞因子，同时可以降低给药频率。Risankizumab（Skyrizi）是由勃林格殷格翰和艾伯维公司联合开发的一种靶向IL-23的人源化单克隆抗体，由艾伯维公司在美国和英国上市，用于治疗准备接受全身性治疗的成人中重度斑块型银屑病患者。Risankizumab已在日本上市，用于治疗银屑病关节炎和斑块型、脓疱性或红皮病性银屑病成年患者，这些患者通常对常规治疗应答不足。靶向IL-17/IL-23信号通路的药物的上市改变了银屑病治疗现状。

Duobrii是由 Bausch Health（原名 Valeant）开发的丙酸氯倍他索和他扎罗汀固定剂量复方制剂，于2019年在美国上市，用于成人斑块型银屑病的局部治疗。Duobrii是首款也是唯一一款外用乳液，含有丙酸氯倍他索（一种皮质类固醇）和他扎罗汀（一种维甲酸）的独特复方制剂。当2种药物分别单独用于治疗斑块型银屑病时，按照FDA标签，丙酸氯倍他索的持续使用时间不得超过2 ～ 4周；而他扎罗汀由于耐受性问题，应限制使用。相比之下，在安全性研究中，Duobrii已成功使用长达52周。

Tapinarof是一种天然来源的局部抗炎药，作为芳香烃受体（AhR）激动剂发挥作用。2019年5月，该药在中国获批，用于治疗成人中度稳定性寻常型银屑病。2019年7月，由冠昊生物技术股份有限公司子公司天济医药针对该适应证上市。

白塞病是一种罕见的、慢性易复发、特发性自身免疫性疾病，可导致全身小血管发炎，即血管炎。该病的症状因受累部位的不同而异，包括复发性口腔和（或）生殖器溃疡、其他皮肤病变、葡萄膜炎和可能导致失明的眼部病变。白塞病的治疗通常基于经验，治疗目标是控制症状、抑制炎症进程和预防器官损伤。主要治疗手段包括各种抗炎和免疫抑制剂，但这些药物均无法有效控制所有症状。基于小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂apremilast在其他适应证中的抗炎活性，对该药在治疗白塞病患者的口腔溃疡方面的疗效进行了评价。Apremilast可通过抑制PDE4提高细胞（尤其是免疫细胞）中的环磷腺苷水平。这导致促炎细胞因子[肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、IL-23和干扰素 γ（IFN-γ）]水平降低以及抗炎细胞因子（如IL-10）水平升高。2019年，基于随机安慰剂对照的双盲RELIEF Ⅲ期临床试验结果，apremilast（Otezla；Celgene）在美国获批上市，用于治疗白塞病患者的口腔溃疡。该产品的这一新适应证被认定为孤儿药。Apremilast于2014年上市，用于治疗银屑病和银屑病性关节炎。

11 抗感染药物

几十年来，专家们始终对因缺乏新型抗生素无法应对日益紧迫的多药耐药的威胁而深感担忧。因此，当2019年全球有多个新型抗感染药物和复方制剂获得监管机构的批准时，人们认为发生了令人鼓舞的进展。

截短侧耳素类抗生素通过与细菌50S核糖体亚基的23S rRNA发生特异性相互作用而干扰细菌的蛋白质合成。这类抗生素具有独特的抗菌特性，并且与任何其他种类的抗生素没有交叉耐药性[19]。2019年8月，美国FDA批准将截短侧耳素类抗生素 lefamulin（Xenleta; Nabriva Therapeutics） 的 口服和静脉制剂用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）。因此，lefamulin成为近20年来FDA批准的首个具有新作用机制的静脉注射和口服抗生素制剂。Lefamulin的静脉注射和口服制剂均已获得FDA的合格感染疾病产品（QIDP）和快速通道资格认定。lefamulin通过QIDP获得的优先审评于2019年9月上市。

2019年6月，FDA批准了默克公司的新型复方抗菌药物Recarbrio（亚胺培南/西司他丁钠/relebactam），用于治疗替代疗法有限或无其他治疗选择的18岁以上成人患者，可治疗由易感革兰阴性菌如阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、好氧性克雷伯菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌引起的包括肾盂肾炎在内的复杂性尿路感染（cUTI）。Recarbrio也适用于治疗18岁以上、替代疗法有限或无其他治疗选择的患者，可治疗敏感的革兰阴性菌如粪拟杆菌、脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、粪便拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、具核梭杆菌、产气克雷伯菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、狄氏副拟杆菌和铜绿假单胞菌引起的复杂性腹腔内感染。基于Recarbrio有限的临床安全性和疗效数据，这些适应证通过优先审评获批。为减少耐药菌的形成和维持Recarbrio及其他抗菌药物的有效性，Recarbrio应仅用于治疗或预防已证实或强烈疑似由敏感细菌引起的感染。2019年12月中旬，欧洲药品管理局（EMA）的人用医药产品委员会（CHMP）采纳了肯定意见，建议批准Recarbrio用于治疗选择有限的成人革兰阴性需氧菌感染。

2019年11月中旬，FDA批准了Shionogi公司的cefiderocol（Fetroja），用于治疗选择有限或无其他治疗选择的18岁以上的成人患者，治疗大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌复合菌引起的cUTI，包括肾盂肾炎。Cefiderocol为头孢菌素类药物，可作为铁载体与细胞外游离铁结合而发挥作用。除了通过孔蛋白通道被动扩散外，cefiderocol还通过铁载体的铁摄取机制主动穿过细菌的细胞外膜进入细胞周质间隙。该药物通过与青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的生物合成而发挥杀菌作用。Cefiderocol被FDA认定为QIDP资格，从而获得快速通道认定和优先审评资格。值得注意的是，一项在碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染的重症患者中开展的多国随机开放的试验（NCT02714595）发现，与现有最佳疗法相比，cefiderocol治疗患者的全因死亡率增加；因此，该药应仅限于治疗选择有限或无其他治疗选择的患者使用。Shionogi预计cefiderocol将在2020年初上市销售。

新型四环素类抗生素omadacycline（Nuzyra；Paratek）在2018年底获批后，已于2019年初在美国上市，适用于治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染以及由敏感微生物引起的成人CABP患者。Omadacycline在美国获得快速通道和QIDP认定资格，适用于治疗上述2种适应证。Paratek也已在欧盟提交omadacycline这些适应证的申请；但是，Paratek于2019年10月，继EMA要求在CABP患者中额外进行一项临床研究后，决定撤回这2项申请，以待后期获得同步审批。

喹诺酮类抗菌药lascufloxacin（Lasvic；Kyorin）已于2019年获得日本MHLW批准，用于治疗呼吸道和耳鼻喉感染。该药物的适应证包括咽炎、口腔炎、扁桃腺炎、急性支气管炎、感染性肺炎、慢性呼吸道疾病继发感染、中耳感染和鼻窦炎，适用于治疗葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌（布兰汉菌属）、克雷伯菌、肠杆菌属、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、普氏菌属和肺炎支原体等敏感菌株引起的感染。

Dovato是HIV整合酶抑制剂多替拉韦和逆转录酶抑制剂拉米夫定的固定剂量复方制剂，2019年在美国、欧盟和加拿大获批，用于治疗对其中任何一种药物均无已知耐药性且未经治疗的成人HIV-1感染者。该复方制剂由ViiV Healthcare研发，旨在简化抗HIV治疗方案，并于2019年4月首次在美国上市。

非洲锥虫病（俗称昏睡病）是由布氏冈比亚锥虫引起的寄生虫病，通过受感染的舌蝇叮咬传播给人类。因该寄生虫会侵入中枢神经，昏睡病患者如果得不到及时诊治通常会致命。2019年，抗锥虫药fexinidazole（Fexinidazole Winthrop）在刚果民主共和国（DRC）和欧盟（后者被批准用于欧盟以外地区）获批，成为这种被忽视的热带病的首款全口服治疗药物。2019年7月，世界卫生组织（WHO）在成人和儿童的基本药物清单中增加了fexinidazole，用于治疗昏睡病的第1阶段（血液淋巴期）和第2阶段（神经期）。在受忽视疾病药物研发倡议（DNDi）的推动下，使用新的药物开发模式开发了fexinidazole，该开发过程最终涉及15个政府、私人企业和民间社会团体合作伙伴，其中，赛诺菲是来自药企的主要合作伙伴。

Pretomanid是一种干扰细胞壁生物合成的小分子抑制剂，2019年8月获得FDA批准，作为贝达喹啉和利奈唑胺口服联合治疗方案（BPaL方案），用于治疗成人广泛耐药肺结核（XDR-TB）和治疗不耐受或无应答的多药耐药肺结核（MDRTB）。Pretomanid于2019年10月，即获批后仅2个月，被添加至遏制结核病伙伴关系全球药物机构（GDF）药物目录中，从而使该药在全球150个国家和地区得以应用。Pathogenesis公司首先发现了pretomanid，随后授权给TB Drug Development（TB Alliance）进行开发，并承诺以免除专利费的方式提供给结核病流行国家使用。2019年，TB Alliance公司签署了一项《许可和合作协议》，授权Mylan公司将pretomanid（作为BPaL方案的一部分）商业化，用于治疗XDR-TB和MDR-TB。Pretomanid已在美国获得孤儿药、快速通道和QIDP资格认定。

12 肌肉骨骼与结缔组织疾病治疗药物

Janus激酶（JAK1、JAK2、JAK3和 Tyk2）与关节炎相关细胞因子（包括IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-15和IL-23）的不同受体有关。因此，JAK抑制剂作为潜在的疾病缓解性抗风湿药物已得到广泛研究，并最终于2012年开发出同类首创药物托法替尼。2019年上市了2种新型JAK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎：peficitinib hydrobromide（Smyraf；Astellas）在日本上市，upadacitinib tartrate（Rinvoq；AbbVie）在美国上市。

如上所述（见皮肤科用药章节），IL-23/IL-17可调节获得性免疫以及促炎性反应和过敏反应，已被确定为强直性脊柱炎（AS）的重要炎症信号途径。2019年，抗IL-17A单抗ixekizumab（Taltz；礼来）获批并上市，用于治疗成人活动性强直性脊柱炎（又称为放射学轴向脊椎关节炎）。该病为ixekizumab单克隆抗体的新适应证，此前该单抗已上市用于治疗银屑病、斑块型银屑病和银屑病关节炎。

2019年8月，日本第一三共宣布，FDA已批准pexidartinib（Turalio）作为成人症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT，一组可累及大小关节的罕见非恶性肿瘤）的首款也是唯一一款治疗药物。研究人员已经确定TGCT中的少数细胞在染色体1和2的特定区域发生特定的染色体易位。携带这种染色体易位的细胞过度表达集落刺激因子1（CSF-1）[20]，因此会吸引表达CSF-1受体（CSF-1R）的其他细胞，例如巨噬细胞。这些其他的细胞构成TGCT的主体，并且最有可能引起与这些肿瘤相关的炎性改变。Pexidartinib是一种小分子CSF-1R抑制剂，由Plexxicon公司发现。Plexxicon于2011年被日本第一三共收购，但继续作为一个独立的部门运营。Pexidartinib适用于治疗病情严重或功能受限且不适合通过手术改善病情的TGCT患者。由于该药存在肝毒性风险，因此只能通过风险评估和缓解策略项目（Turalio REMS）获得，并且只能由具有资质的医务人员开具处方。由于TGCT为一种罕见病（在美国人群中的发病率为1.8/1 000 000），pexidartinib已获得孤儿药和突破性疗法资格认定。

13 免疫调节剂和免疫治疗药物

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种极其罕见、进展迅速且通常可能致死的过度炎症反应综合征，其中，IFN-γ的过量高表达被认为可驱动免疫系统过度激活，最终导致器官衰竭。该病分为原发性（家族性）和继发性（获得性）2种类型。根据免疫缺陷基金会[21]报道，原发性HLH是一种罕见病，全球每年新生儿中的新发病率约为1/50 000。2018年年底，FDA批准了emapalumab（Gamifant），这是一种能与IFN-γ结合并对后者的作用进行中和的单克隆抗体，是近25年来上市的首款HLH新型治疗药物。在该药物上市前，HLH的标准治疗包括类固醇、化疗和造血干细胞移植。Emapalumab由NovImmune公司发现并进行开发，由Sobi公司上市；该产品于2019年第1季度上市。Emapalumab在美国获得孤儿药资格以及突破性疗法和罕见儿科疾病资格认定，并获得了FDA的优先审评资格。

Asceniv（静脉注射用免疫球蛋白，humanslra）是ADMA Biologics公司生产的血浆来源的多克隆静脉注射用免疫球蛋白。该产品于2019年4月获得FDA批准，用于治疗成人和青少年（12 ～17岁）原发性体液免疫缺陷（PI）或原发性免疫缺陷病。PI包括但不限于先天性无丙种球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷病（CVID）、X-连锁无丙种球蛋白血症、Wiskott-Aldrich综合征和重度联合免疫缺陷病（SCID）中的体液免疫缺陷。Asceniv在其生产工艺获得优化后，于2019年10月在美国首次上市。

2019年夏季，Grifols公司的Xembify（皮下注射用免疫球蛋白，human-klhw）获得FDA批准，Xembify是一种皮下注射用免疫球蛋白，也适用于治疗PI，包括但不限于先天性无丙种球蛋白血症、CVID、X连锁无丙种球蛋白血症、Wiskott-Aldrich综合征和SCID。该产品适用于年满2岁的患者，于2019年12月中旬上市。

JAK抑制剂磷酸芦可替尼（Jakafi；Incyte）的新适应证于2019年在美国获批并上市，用于成人及儿童（年满12岁）类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GvHD）。该药通过优先审评获批是基于REACH1的数据，该研究是一项在类固醇难治性II-IV级急性GvHD患者中评价芦可替尼与皮质类固醇联合用药疗效的开放性、单臂、多中心研究（NCT02953678）。在入组REACH1的71例患者中，49例为类固醇单药难治性患者，12例患者既往接受过2种及以上抗GvHD治疗，10例患者在其他方面不符合FDA有关类固醇难治性的定义。根据第28 d的总缓解率（ORR）评价疗效，ORR定义为根据国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）标准判定的完全缓解（CR）、非常好的部分缓解或部分缓解。49例类固醇单药难治性患者在治疗第28 d的ORR为57%，CR为31%。在所有71例受试者中，最常见的不良反应为感染（55%）和水肿（51%），最常见的实验室指标异常为贫血（75%）、血小板减少（75%）和中性粒细胞减少（58%）。芦可替尼2011年被批准用于治疗骨髓纤维化以及2014年被批准用于真性红细胞增多症。该药物用于GvHD已被认定为孤儿药，获得突破性疗法资格认定。

Medac公司的DNA烷化剂treosulfan（卵巢癌适应证早已上市）2019年在欧盟获批用于治疗新适应证：与氟达拉滨联合使用，作为恶性和非恶性疾病成人患者以及恶性疾病儿童患者接受异体造血干细胞移植前的预处理药物。与其他预处理方案相比，含treosulfan的方案可在维持较高的预处理强度和抗白血病作用的同时减少毒副作用。该药物的新适应证采用Trecondi为商品名，于2019年第3季度在德国上市。其在欧盟和美国的该适应证获孤儿药资格认定。

2019年，WHO在收到CHMP的肯定性科学意见的4年后，宣布了一项具有里程碑意义的试点项目：在马拉维上市RTS，S/AS01E疟疾疫苗Mosquirix，以此为长达30年之久的疫苗研发工作划上了圆满的句号。马拉维是3个非洲国家中首个向2岁以下（含2岁）的儿童提供疫苗接种的国家；此后不久，该疫苗也会相继在加纳和肯尼亚上市。该试点计划将招募约36万名儿童受试者。该计划旨在获得证据和经验，从而向WHO提供关于普及使用Mosquirix的政策建议[22]。该计划将关注儿童死亡率的降低情况以及疫苗的接种情况，包括父母是否按时带其孩子接受4次疫苗接种以及常规使用时疫苗的安全性。该试点计划由WHO负责协调，是一项涉及加纳、肯尼亚和马拉维三国卫生部以及包括PATH和疫苗研发者兼生产商葛兰素史克在内的一系列国内和国际合作伙伴的合作计划。葛兰素史克为此试点计划捐赠了高达1 000万剂疫苗。

2019年的另一款新开发的药物也令人振奋：欧盟委员会（EC）于2019年11月对默克公司的扎伊尔型埃博拉疫苗（Ervebo）授予有条件批准，这是首款在大型临床试验中进行评价后获得监管机构批准的埃博拉疫苗；1个月后，该疫苗也获得了FDA的有条件批准。在美国生物医学高级研究和发展管理局（BARDA）的资助下，加拿大国家微生物学实验室发现了该疫苗，并与NewLink Genetics和默克公司通过政府与民间合作的形式进行研发。该疫苗已在最近2次西非地区（2013—2016年）和刚果民主共和国（2018—2019年）的埃博拉大爆发中经受了广泛的考验。Ervebo适用于在年满18岁的个体中诱导主动免疫，以预防扎伊尔型埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。该疫苗获批后，Merck即可在德国启动许可剂量的生产工作，预计从2020年第3季度开始生产。Merck还将与WHO、美国政府和Gavi（疫苗联盟）合作，确保持续供应疫苗，以在对刚果目前爆发的疫情开展的国际应对工作时提供支持。之前已批准的另外2款埃博拉疫苗基于Ⅰ、Ⅱ期临床试验，但仅供应急接种使用。俄罗斯Gamaleya联邦流行病学和微生物学研究中心研发了Gam Evac Combi，这是一款抗埃博拉热的联合载体疫苗，于2015年获批在俄罗斯联邦境内用于医疗实践。2017年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了由中国人民解放军军事医学科学院生物医学工程研究所和天津康希诺生物股份公司联合研发的Ad5-EBOV疫苗。

2019年9月，Bavarian Nordic公司的MVA-BN天花疫苗（Jynneos）获得FDA的上市批准，用于确定在具有天花或猴痘感染高风险的年满18岁成人中进行天花和猴痘的预防。该公司获得了优先审评凭券和批准。虽然该疫苗自2013年以来已在欧盟上市用于预防天花，但猴痘在美国为新增适应证，可能为其带来了新的商机；Jynneos是全球首款猴痘疫苗。Jynneos正在供应给美国政府，供其纳入国家战略储备。

同样在9月，印度药物控制中心批准了一种由Zydus Cadila公司与WHO合作研发的2种单克隆抗体组成的鸡尾酒式新药Twinrab。该药获批与狂犬病疫苗联合使用，用于狂犬病病毒暴露后的预防，避免出现狂犬病病毒感染。

丹麦疫苗公司AJ Vaccines于2017年接管了Statens Serum Institute的疫苗业务，并于2019年在丹麦获得脊髓灰质炎灭活疫苗Picovax（IPV-AI-SSI）的上市批准。该疫苗由1型、2型和3型灭活脊髓灰质炎病毒组成，根据专有配方技术制成，允许使用较低剂量的活性物质；适用于6周龄（含6周龄）以上婴儿的疫苗初种及婴儿、儿童、青少年和成人的疫苗再次接种。AJ Vaccines获得丹麦上市批准为通过WHO资格预审做了准备，使得其可在2020—2024年间向联合国机构最多提供1亿剂Picovax。虽然脊髓灰质炎在具备有效国家免疫接种计划的工业化国家已基本根除，但该疾病仍在3个国家（阿富汗、尼日利亚和巴基斯坦）流行；此外，还有13个国家被视为“爆发国家”，即那些本地脊髓灰质炎野生病毒已得到遏制但正在经历再次感染的国家，引起再次感染的2个途径为：通过从另一国家输入野生病毒或疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒，或疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒在本国出现和传播[23]。

2019年12月下旬，北京科兴生物公司宣布，中国NMPA已批准了该公司的水痘减毒活疫苗并签发了产品许可证，其适应证为预防1 ～ 12岁儿童出现水痘-带状疱疹病毒（水痘）感染。该疫苗是继2019年6月中国新版疫苗管理法获得通过后，中国政府批准的首款疫苗产品。中国在发生了一系列疫苗安全问题后实施了该法律，该法律要求对疫苗的生产、研究和分装进行更严格的管理[24]。

人乳头瘤病毒（HPV）是一种已知的致癌物，与几乎所有宫颈癌的发生有关；也是阴茎、阴道/外阴、肛门和口咽部位癌症的主要风险因素。HPV占全球恶性肿瘤总负荷的5%以上，其中近1/3的恶性肿瘤由感染性病原体所致。2006年，首款HPV疫苗（Merck公司的 Gardasil）上市，随后又有2种上市。许多国家在免疫接种计划中纳入HPV疫苗后，宫颈癌发病率和死亡率显著下降；但是，在发展中国家，如中国，HPV疫苗接种仍未得到普及应用，因为对于普通大众而言，进口疫苗过于昂贵[25]。因此，国内研发的针对HPV-16和HPV-18 L1衣壳蛋白的双价HPV病毒样颗粒（VLP）疫苗馨可宁（厦门万泰沧海生物技术有限公司开发）于12月31日在中国获批，这属于一项重大进展。该疫苗适用于女童和9 ～ 45岁的女性接种。2012年，在37个中国城市进行的筛查研究中发现，HPV的患病率为18.4%（南昌） ～ 31.9%（海口）[26]。

14 癌症治疗药物

大多数前列腺癌在早期具有雄激素依赖性，因此雄激素剥夺治疗（ADT）是首选的一线治疗方法，包括GnRH激动剂、抗雄激素或手术去势。前列腺癌经过上述激素疗法治疗一段时间后，可能会进展为雄激素非依赖性（又称去势抵抗性）状态，即使没有雄激素的刺激，肿瘤仍会继续生长和转移，因此必须调整治疗方案。2019年，美国批准并上市了一种新一代的雄激素受体抑制剂darolutamide（Nubeqa；拜耳/Orion），用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。FDA基于评价darolutamide联合ADT疗法的Ⅲ期ARAMIS试验批准了该药物；该试验表明，主要终点无转移生存期得到显著改善，中位无转移生存期为40.4个月，而安慰剂联合ADT为18.4个月[27]。

2019年5月，FDA经过优先审评，批准诺华公司的磷脂酰肌醇-3激酶α（PI3Kα）抑制剂alpelisib（Piqray）联合氟维司群治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性（HR+/HER2-）、携带PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌且在接受内分泌治疗方案期间或之后仍出现进展的绝经后女性和男性患者，患者的诊断基于FDA批准的一种检测方法。该药的获批基于Ⅲ期临床试验SOLAR-1的结果，该研究发现，与氟维司群单药治疗相比，alpelisib联合氟维司群治疗后，携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（mPFS）几乎翻倍（11.0个月vs5.7个月）（NCT02437318）[28]。Alpelisib在预先设定的亚组，包括既往接受细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗的患者中获得了一致的PFS结果。在接受氟维司群治疗的携带PIK3CA突变患者中加用alpelisib时，ORR增加1倍以上（35.7%vs16.2%）。Alpelisib与其伴随诊断检测试剂（Qiagen's therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit）同时获批；alpelisib是FDA肿瘤卓越中心实时肿瘤审评（RTOR）试点计划批准的首个联合疗法[29]。获批后不久，alpelisib即在美国上市。

由日本第一三共发现并随后与阿斯利康进行共同开发和商业化的抗体-偶联物（ADC）trastuzumab deruxtecan（Enhertu）， 于 2019年 12月 底（ 比PDUFA提前4个月）获得FDA的加速批准。ADC由人源化抗HER2抗体组成，通过四肽连接拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，适用于治疗既往至少接受过2种基于抗HER2方案治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。FDA基于DESTINY-Breast01（NCT03248492）研究中184例患者的疗效结果（缓解率和缓解持续时间）对该药进行了加速审评，另外，此前也先后授予了该产品快速通道和突破性疗法资格。该适应证能否获得完全批准取决于验证性临床是否可以证明其临床获益。

首创新药泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑 制 剂 erdafitinib（Balversa；Janssen） 于 2019年在美国获批并几乎立即上市，适用于治疗携带易感的FGFR3或FGFR2基因突变以及在既往接受至少一种含铂化疗期间或之后出现进展的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。Erdafitinib是FDA批准的首个口服泛FGFR激酶抑制剂，可与4种FGFR（FGFR-1 ～ FGFR-4）结合，从而减少细胞信号传导和细胞凋亡。Erdafitinib还与RET、CSF-1R、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-α和PDGFR-β、Fms相关酪氨酸激酶4（FLT4）、KIT和血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）结合，显示出杀灭肿瘤细胞的其他抗肿瘤机制。此外，erdafitinib是尿路上皮癌患者的首个口服治疗药物。

2019年底，FDA加速批准了治疗尿路上皮癌的第2款新药enfortumab vedotin（Padcev；Astellas/Seattle Genetics），这是一种ADC，由靶向细胞黏附分子nectin-4的全人源单克隆抗体和微管破坏剂monomethyl auristatin E（MMAE）组成，抗体与MMAE通过缬氨酸瓜氨酸可裂解连接子偶联。ADC可在血流中保持稳定，但内化到表达nectin-4的肿瘤细胞后则会释放MMAE，从而具有靶向杀灭细胞的作用。在一项enfortumab vedotin的早期临床试验中，经检测发现，97%的膀胱癌标本显著表达nectin-4，证实了该靶点普遍存在于膀胱癌中。FDA批准enfortumab vedotin用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和在术前/术后或在局部晚期或出现转移后接受过铂类化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。Seattle Genetics公司估计，在美国每年诊断为转移性尿路上皮癌的2万例患者中，将有2 000 ～ 3 000例患者适合接受该药物作为三线治疗。FDA基于一项入组了125例患者的单臂Ⅱ期多中心关键性试验EV-201获得的治疗应答率，通过加速审评批准了该药物[30]。该适应证能否获得完全批准取决于验证性临床是否可以证明其临床获益。

2019年夏，FDA加速批准了另一款新型ADC：polatuzumab vedotin（Polivy；基因泰克）。该药物由抗CD79b单克隆抗体与MMAE组成，两者通过蛋白酶可裂解肽连接子偶联。该药适用于与苯达莫司汀+利妥昔单抗联合用药治疗既往至少接受过2种治疗的成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。该药在美国已获得孤儿药认定资格。Polatuzumab vedotin是首款CD79b蛋白（在大多数B细胞中均有特异性表达）靶向药物。该药物可与CD79b结合，并通过递送抗肿瘤药物MMAE破坏这些B细胞，同时对正常细胞的毒性作用极小。Polatuzumab vedotin获批后不久即在美国上市。2019年，Polivy还获得了欧盟的有条件批准，该药物在欧盟获得PRIME称号和孤儿药资格，同时还被认定为高级治疗药物产品。

骨髓纤维化被视为一种慢性白血病，是一种不常见的血液系统恶性肿瘤，患者的骨髓会逐渐被纤维瘢痕组织替代。骨髓纤维化可能是原发性疾病，也可能继发于自身免疫性疾病或其他骨髓肿瘤。约50%的原发性骨髓纤维化患者携带JAK2基因突变；骨髓纤维化的首个特异性治疗药物是JAK2抑制剂芦可替尼，已于2011年上市。2019年，具有双重作用机制的JAK2/FLT3抑制剂fedratinib（Inrebic；Celgene）在美国获批上市，增加了该罕见病的治疗选择。Fedratinib适用于治疗伴有中危-2或高危的原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）成人骨髓纤维化患者。该药物因该适应证在美国被认定为孤儿药。

2019年6月，日本MHLW批准了口服FLT3抑制剂奎扎替尼（Vanflyta；第一三共），用于治疗成人复发/难治性FLT3-ITD急性髓性白血病（AML），患者的诊断基于MHLW批准的一种检测方法。该药物基于全球关键性Ⅲ期QuANTUM-R研究（NCT02039726）和一项在日本开展的奎扎替尼治疗复发/难治性FLT3-ITD AML患者的Ⅱ期临床结果获批。QuANTUM-R是第一项评价FLT3抑制剂单药口服给药在复发/难治性FLT3-ITD AML患者中疗效的随机Ⅲ期临床试验，结果表明，与化疗相比，奎扎替尼可延长该病患者的总生存期（OS，6.2个月vs4.7个月）[31]。奎扎替尼在日本被认定为孤儿药，已于2019年10月上市。

2019年11月，中国NMPA批准了甲磺酸氟马替尼（Hausen Xin Fu），该药物由江苏豪森药业开发，适用于治疗携带费城染色体（Ph+）突变的慢性髓系白血病。该药获得了优先审评资格。甲磺酸氟马替尼是一种酪氨酸蛋白激酶ABL1抑制剂，可抑制Bcr-ABL1的活性和肿瘤细胞增殖。

核输出蛋白-1（XPO1，CRM1）是一种核输出转运受体，负责从细胞核中转运蛋白，包括肿瘤抑制蛋白。肿瘤抑制蛋白的核输出转运是肿瘤细胞避免凋亡和细胞死亡的重要机制。XPO1过表达会导致无法准确定位肿瘤细胞，造成预后不良。美国FDA于2019年夏季加速批准了首创新药XPO1受体拮抗剂selinexor（Xpovio；Karyopharm），用于治疗既往至少接受过4种治疗方案且产生耐药的成人复发/难治性多发性骨髓瘤患者。Selinexor因该适应证在美国被认定为孤儿药。

个体化抗肿瘤药物恩曲替尼（Rozlytrek；Chugai/罗氏）于2019年6月在日本首次获批，不久后在美国获批并上市。恩曲替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可阻断ROS1（原癌基因c-Ros-1）和TRK（神经营养因子受体）家族成员。该药物在美国的适应证为伴有神经营养性酪氨酸激酶受体（NTRK）基因融合但无已知获得性耐药突变、存在转移性疾病或手术切除可能导致病情加重以及治疗后出现进展或目前尚无满意替代疗法的年满12岁的儿童和成人实体瘤。NTRK1/2/3基因与其他基因发生融合后会导致伴有NTRK融合的恶性肿瘤，导致TRK蛋白（TRKA/TRKB/TRKC）改变，进而激活与某些类型恶性肿瘤细胞增殖相关的信号传导通路。NTRK基因融合与肿瘤类型无关，已在多种实体瘤，包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科恶性肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌中检测到NTRK基因融合。恩曲替尼在美国的适应证也包括伴有ROS1基因融合的成人转移性非小细胞肺癌患者。该药物因这2种适应证均被认定为孤儿药。

中国公司百济神州研发的Bruton酪氨酸激酶抑制剂泽布替尼（Brukinsa）获得了FDA加速审评，2019年11月获批后旋即上市。该药物适用于治疗既往至少接受过一次治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。该药获批基于2项单臂试验的疗效评价结果，主要终点为独立审查委员会根据2014 Lugano分类法评估的ORR。泽布替尼在2项试验中的ORR均达到了84%。在一项泽布替尼治疗复发/难治性MCL患者的多中心Ⅱ期临床试验（NCT03206970）中，ORR为84%，包括59%的完全应答率（CR，需FDG-PET扫描确认），24%的部分缓解率（PR）。在本研究中，中位缓解持续时间（DOR）为19.5个月，研究期间的中位随访时间为18.4个月。在另一项全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02343120）中，ORR达84%，包括22%的CR（无需FDG-PET扫描确认）和62%的PR。在该项研究中，中位DOR为18.5个月，研究期间的中位随访时间为18.8个月。泽布替尼在中国也已报产，处于审评状态。

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）是一种侵袭性和罕见的骨髓和血液系统疾病，可累及包括淋巴结和皮肤在内多个器官。该病通常表现为白血病或进展为急性白血病。这种疾病更常见于男性和60岁以上的患者。2018年年底，美国FDA批准了BPDCN的首个治疗药物：靶向CD123的细胞毒素tagraxofusp（Elzonris；Stemline Therapeutics）。CD123是识别BPDCN的一个关键标志物，并且是该疾病和多种其他恶性肿瘤治疗干预的靶标。Tagraxofusp于2019年初上市。

免疫检查点抑制剂是一类数量不断增加的肿瘤免疫药物，能够在高选择的亚组患者（包括恶性淋巴瘤患者）中恢复对肿瘤的免疫功能[32]。2019年新推出了数个免疫检查点抑制剂，均在中国上市。抗PD-1单抗信迪利单抗（Tyvyt；信达/礼来）在2018年年底获批后，于2019年2月上市，其适应证为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。数月后，江苏恒瑞的抗PD-1单抗卡瑞利珠单抗获批上市。卡瑞利珠单抗适应证是作为接受过二线全身化疗的复发/难治性cHL患者的三线治疗；2019年12月，百济神州的人源化抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗获批用于同一适应证。此外，抗PD-1单抗特瑞普利单抗（Tuoyi；上海君实生物）也已上市，用于治疗常规全身治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤患者。

Nanobiotix公司的放疗增强剂NBTXR-3（Hensify）于2019年4月获得欧盟的CE标志认证，用于联合放疗治疗局部晚期软组织肉瘤。该药物是一种晶体状的二氧化铪纳米颗粒的水性混悬液，用于在患者接受首次标准放疗前直接注射至肿瘤中。Hensify可在暴露于电离辐射时增强辐射的局部和肿瘤内杀伤效应。该方法可增加递送至肿瘤的X射线剂量，而健康组织受到的辐射剂量不变。原发灶的肿瘤细胞可通过物理方法杀灭，而对于所有的转移灶则需要通过免疫系统激活和免疫原性细胞杀灭的方式进行破坏。

15 眼科用药

继2019年3月份获得FDA批准后，Aerie Pharmaceuticals公司的新型固定剂量复方制剂Rocklatan滴眼液（甲磺酸奈他地尔/拉坦前列素）于2019年5月在美国上市。该药物适用于降低开角型青光眼或高眼压患者的眼内压升高（IOP）。奈他地尔是一种Rho激酶（ROCK）抑制剂，而拉坦前列素是一种前列腺素类似物；2种成分作用机制互补，协同作用，其降低IOP的疗效优于其中任一单药治疗。奈他地尔的作用机制为恢复经小梁网的房水外流，拉坦前列素则通过一种称为葡萄膜巩膜通道的次要机制增加房水外流。

眼部血管生成定义为眼部现有血管结构中生成异常的新血管，是老年性黄斑变性（AMD）患者眼部发病的重要原因。血管生成抑制剂尤其适用于治疗湿性AMD，其特征为脉络膜异常新生血管形成。2019年，诺华公司开发的一种新型血管生成抑制剂brolucizumab（Beovu）在美国获批上市，用于治疗湿性AMD。Brolucizumab是一种靶向VEGF-A的人源化单克隆单链抗体Fv片段（scFv）。该项批准基于Ⅲ期HAWK和HARRIER试验（NCT02307682和NCT02434328）结果，这2项试验是长达96周的前瞻性、随机、双盲、多中心研究，旨在比较湿性AMD患者玻璃体内注射brolucizumab 6 mg（HAWK和HARRIER）和3 mg（仅HAWK）与已上市的血管生成抑制剂阿柏西普的疗效和安全性[33]。在这2项试验进行的第1年（第48周）与aflibercept进行对比，在最佳矫正视力的平均改变方面，brolucizumab显示出非劣效性。在2项试验中，约30%的患者在研究第1年时的视力相对基线时在视力表上至少增加了15个字母。在HAWK和HARRIER研究中，早在第16周和第1年时，brolucizumab已显示出中央视网膜厚度显著减少的疗效，而且只有极少数的患者出现视网膜内和（或）视网膜下积液。在给药期后，符合标准的患者可以立即维持3个月的给药间隔。研究第1年时，有一半以上的患者可维持3个月的给药间隔（HAWK为56%，HARRIER为51%）。研究中的其余患者则以2个月给药方案接受治疗。Brolucizumab的总体安全性特征与阿柏西普相似。

Dextenza（地塞米松泪点塞）是Ocular theraptix公司开发的一种新型抗炎作用的糖皮质激素眼内给药制剂，2019年在美国上市用于治疗眼科手术后的眼部炎症和疼痛。Dextenza是一种不含防腐剂的泪小管内插入物，可通过泪点插入下泪小管中。一次插入可释放0.4 mg剂量的地塞米松，药效最长可维持30 d。因此，Dextenza有可能取代目前的一种复杂的滴眼液给药方案，即根据目前的标准治疗，需要局部使用眼用类固醇滴眼液滴眼多达70余次。

（待续）