成纤维细胞生长因子受体及相关抗肿瘤靶向药物的研究进展

魏夏瑜，申景岭，赵海洋, ，李校堃, ，张金三, *

（1.温州大学生命与环境科学学院，浙江 温州 325000；2. 温州市生物医药协同创新中心，浙江 温州 325000；3. 温州医科大学国际生长因子联合研究院，浙江 温州 325000）

成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）家族是受体酪氨酸激酶（RTK）超家族的一员[1]，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，由4个独立基因编码，具有较高的序列同源性。FGFR能与其天然配体成纤维细胞生长因子（FGF）结合，进行二聚化和自磷酸化，从而激活下游信号转导通路[2]。FGF/FGFR信号通路能调控细胞的增殖、分化和存活，在早期胚胎发育、器官形成、血管生成、组织修复以及代谢调控过程中起重要作用[3-4]，其调控异常则会促进肿瘤的发生、发展和转移。目前，在多种肿瘤中均发现FGFR的异常表达，如基因扩增、突变以及融合基因的产生[5-7]。因此，FGFR成为癌症治疗和相关药物开发的一个重要靶点，其中开发的多种小分子抑制剂和部分单克隆抗体已进入临床试验阶段[8]。本文将对FGFRs的结构、功能和信号通路，FGFR在肿瘤中的异常表达，以及FGFR靶向抗肿瘤药物方面进行总结。

1 成纤维细胞生长因子受体家族概述

1.1 成纤维细胞生长因子受体的结构及功能

与其他RTK成员一样，FGFRs由3个部分组成：含配体结合位点的胞外区、单次跨膜的疏水α螺旋区以及含激酶结构域的胞内区。FGFR的胞外区含有3个免疫球蛋白样结构域（IgⅠ～ IgⅢ），其中IgⅡ和IgⅢ以及两者间连接区能调控其与配体结合特异性[9]，在IgⅠ和IgⅡ之间有一段酸性氨基酸序列称为酸盒（acid box），酸盒能抑制配体的结合[10]。由于RNA的选择性剪接，3个免疫球蛋白样结构域进行组合，影响配体结合特异性，如缺少IgⅠ及IgⅠ-IgⅡ间连接区的类型与配体结合的亲和力增加[11]。此外，最主要的剪接方式为发生在Fgfr1、Fgfr2和Fgfr3的8、9号外显子的选择性剪接，使IgⅢ产生2种不同亚型即Ⅲb和Ⅲc，FGFRb和FGFRc这2种剪接变体对决定配体结合的特异性至关重要[12]，FGFR4则不存在这2种亚型（见图1）。同样，FGFR1和FGFR2的Ⅲb和Ⅲc亚型表达具有组织特异性。FGFR1b和FGFR2b在表皮组织中表达，其结合的配体通常为间充质所分泌如FGF7亚家族成员[13-14]。FGFR1c和FGFR2c在间充质组织中表达，其通常被表皮细胞分泌的FGFs如FGF4和FGF8亚家族成员激活[15]。而FGFR3的2种亚型并没有明显的组织特异性。4种FGFR及其不同剪接变体与15种旁分泌FGF和3种内分泌FGF配体结合的特异性，实现了哺乳动物发育、代谢及组织稳态维持过程中的许多重要生理功能。

图 1 成纤维细胞生长因子受体不同亚型结构示意图Figure 1 Structures of isoforms of fibroblast growth factor receptors

1.2 成纤维细胞生长因子/成纤维细胞生长因子受体信号通路

FGF结合FGFR使得受体二聚化和自磷酸化激活激酶活性。在FGFR与其配体FGF的结合中需要硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）的协助，以增加FGF和FGFR之间的亲和性，并保持聚合物的稳定性，促进调节下游信号传递[2]。除硫酸乙酰肝素（HS）外，内分泌FGF15/19亚家族成员与FGFR的作用还需Klotho蛋白作为辅助因子[16]。FGFR胞内区多个酪氨酸残基的磷酸化过程遵循严格的顺序，以完全激活激酶结构域[17]。

活化的FGFR能激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）、 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶 B（AKT）、磷脂酶 C-γ（PLC-γ），以及转录因子STAT这些主要细胞信号通路。FGFR的Y463磷酸化后，信号接头蛋白CRK被磷酸化，进而激活下游多种信号分子，如胞质分裂作用因子1（DOCK1）和具有鸟苷酸交换因子活性的SOS，SOS能促使小G蛋白RAS的激活，DOCK1和RAS能激活小分子GTP酶RAC，活化的RAC蛋白激活下游JNK和p38蛋白激酶[18]。RAS-MAPK信号通路的激活起始于成纤维细胞生长因子受体底物2（FRS2）的磷酸化，随后招募蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2），磷酸化的SHP2促进了FRS2与生长因子受体结合蛋白2（Grb2）和SOS的结合[19-20]，通过此复合物下游RAS、RAF蛋白激酶、MAP细胞外调节激酶（MEK）和细胞外调节蛋白激酶（ERK）依次被激活，最终通过激活ETS（E-twenty six）转录因子调控多种靶基因的表达。胞内磷脂酰肌醇激酶（PI3K）-AKT通路则能促进细胞生存，磷酸化的FRS2结合SHP2与Grb2后，招募结合GAB1，从而激活PI3K和下游AKT[21]。活化的FGFR通过激活PLC-γ信号通路参与细胞骨架的调节。PLC-γ的激活依赖于FGFR上Y766磷酸化，活化的PLC-γ能够催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）分解二酰甘油（DAG）和1，4，5-三磷酸肌醇（IP3），IP3通过结合钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白，从而激活靶酶如磷酸二酯酶、蛋白激酶，DAG能激活蛋白激酶C（PKC）。

FGF/FGFR信号参与调节多种生理功能，因而其动态平衡的调控尤为重要。其中一种方式是受体内化[22]。另一种则是依靠负调节因子SEF（similar expression to FGF）、侧支发芽因子同源物1（SPRY1）、侧支发芽因子同源物4（SPRY4）、丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP1）和丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶3（MKP3）。SEF能够负调控ERK和AKT活性；SPRY1/SPRY4则通过与RAS/RAF结合或阻遏FRS2-GRB2-SOS-SHP2复合物形成来抑制细胞增殖；MKP1/MKP3通过使MAPK和ERK去磷酸化来减弱FGF/FGFR信号[18]。此外，FGFRL1也称为FGFR5，具有与4种FGFR相似的胞外区，但缺少具有激酶结构域的胞内区，被认为是FGFs的诱饵受体，对FGF/FGFR信号起拮抗作用[23]。

FGF/FGFR信号系统在机体内的调控极其复杂，其功能的发挥具有时空性，不同种类的细胞或是不同生物环境条件下的细胞所激活的FGFR下游信号通路不尽相同，以产生特定的信号输出，实现不同的功能。但对FGF/FGFR信号转导特异性的分子机制仍需进一步研究，如FGF配体结合引起的FGFR磷酸化速度、程度和持续时间是由什么决定以及如何促使不同的信号产生输出。

2 成纤维细胞生长因子受体的异常与肿瘤的关系

FGF/FGFR信号通路的失调与多种癌症的发病机制密切相关。4种FGFR在基因水平的改变表现为基因扩增、基因突变及基因融合（见表1）[24]。Helsten等[25]通过测序对4 853例实体瘤中Fgfr异常表达的情况进行分析，发现Fgfr表达异常的为7.1%，其中基因扩增占66%、基因突变占26%、基因重排占8%，并且在检测的几乎所有肿瘤类型中都存在Fgfr异常的病例。FGFRs的异常表达会导致FGF/FGFR信号的增强，在肿瘤发生中能刺激癌细胞增殖和存活，促进新生血管生成，以及耐药的产生（见图2）。

表 1 肿瘤中常见的成纤维细胞生长因子受体基因畸变Table 1 Common genomic aberration of fibroblast growth factor receptors in solid tumors

2.1 Fgfr基因扩增

Fgfr扩增会导致FGFR过量表达，从而导致其下游信号的激活。其中Fgfr1的扩增最为常见[25]。约有20%的肺鳞状细胞癌存在Fgfr1的扩增，且与吸烟呈剂量依赖关系[26]。6%的小细胞肺癌中也检测到其扩增[27]。Fgfr1位于染色体8p11-12，在10%的乳腺癌主要是雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌中检测到8p11-12区域的扩增，且FGFR1的高表达与预后不良相关[28]。ER+乳腺癌中FGFR1过表达会导致耐药的产生，Formisano等[29]在ER+MCF-7细胞中表达了599个激酶开放阅读框克隆，并对细胞加雌激素抑制剂氟维司群和CDK4/6抑制剂瑞博西尼处理，发现FGFR1的过表达会使细胞对2种药物联合用药的敏感性降低，后续实验发现FGFR抑制剂及CCND1的小干扰RNA能够重新增加细胞对药物的敏感性，并通过人源肿瘤异种移植（PDX）模型证明FGFR1是乳腺癌内分泌治疗加CDK4/6抑制剂耐药的潜在机制。Fgfr2扩增在4.2% ～ 7.4%胃癌病例中出现，并与预后不良和淋巴转移有关[30]。在14.9%转移性结直肠癌患者中发现FGFR3的过表达，且FGFR3的过表达与较短的总生存期显著相关[31]。进一步的Meta分析结果揭示存在Fgfr扩增的患者预后更差[32]。因此，针对Fgfr的过表达，开发FGFR抑制剂，是肿瘤治疗的策略之一。

2.2 Fgfr基因突变

对210例不同恶性肿瘤的518种蛋白激酶外显子和剪接点基因组进行筛查，检测到1 000多种体细胞突变，其中FGFR信号通路在一些类型癌症中是最常突变的酪氨酸激酶信号通路[33]。FGFR激活型突变能够通过增加受体与配体的亲和性，或者通过增强激酶结构域的活性，或者借助异常二硫键产生不依赖配体的受体二聚使FGFR信号通路异常。

FGFR1的N546K点突变能引起其自磷酸化，从而提高激酶的活性和转化潜能[17]。Jones等[34]对96例毛细胞型星形细胞瘤患者的肿瘤和血液DNA进行全基因组测序，分析发现FGFR1激酶结构域中N546和K656是2个常见突变位点，并认为这2种突变是除KIAA1549-BRAF融合和BRAF突变外MAPK信号通路激活的最常见机制。此外，原发性尤文肉瘤中检测到FGFR1的N546K突变[35]。在46例胚胎发育不良性神经上皮瘤全基因组测序和FGFR1突变靶向测序中，不仅检测到FGFR1的N546K和K656E突变，还发现一种新的FGFR1的R661P突变[36]。FGFR2突变常见于胞外区IgⅠ和IgⅡ上，S252W和 P253R在10% ～ 12%的子宫内膜癌中被检测到[37]。FGFR3突变与尿道上皮癌发生发展密切相关，并且FGFR3可作为该疾病的潜在治疗靶点。同样，有研究发现非肌层和肌层浸润性膀胱肿瘤中FGFR3突变的发生率分别为75%和20%[38]。FGFR3突变常见于胞外区S249C。在人永生化尿道上皮细胞（TERT-NHUC）中表达含S249C和Y375C突变的FGFR3，能通过PLC-γ信号通路增加细胞饱和密度，增强增殖和生存能力[39]。因此，利用小分子抑制剂能够显著地抑制皮下人膀胱肿瘤异种移植物的生长[40]。FGFR4激酶结构域K535和E550这2个位点的突变能导致其自磷酸化和组成性激活，在横纹肌肉瘤中发现该突变[41]。针对这些突变位点来开发对应的抑制剂，将有效抑制因突变造成的FGFR组成性激活，从而阻断下游信号转导。

2.3 Fgfr基因与其他基因的融合

染色体异位和倒位都能造成基因融合，从而编码产生融合蛋白。一些融合蛋白在癌症发生发展中起至关重要的作用，因而也成为药物设计的理想靶点。实体瘤中，Fgfr常作为融合基因5'部分，其断裂点常在内含子或是17、18、19号外显子上，因此FGFR能保留完整的胞外区、跨膜区以及激酶结构域[42]。并且几乎所有与FGFR融合的蛋白都含二聚结构域，能使受体自磷酸化激活FGFR信号通路。融合蛋白本身也可能因为缺少起调节作用的mRNA而过表达[43]。

相较于Fgfr2和Fgfr3，Fgfr1与其他基因的融合比较罕见。BCR-FGFR1融合蛋白在干细胞白血病/淋巴瘤综合征中出现，并且能借助蛋白分子伴侣Hsp90逃避蛋白酶体降解[44]。对8例胆管癌患者的转录组测序发现FGFR2-AHCYL1和FGFR2-BICC1这2种融合基因，通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测在约13.6%的肝内胆管细胞癌中发现Fgfr2基因融合[45]。Fgfr3基因融合在膀胱癌和胶质母细胞瘤中普遍存在。其中最常见的是FGFR3和TACC3的融合[25]。FGFR3-TACC3融合蛋白（F3-T3）具有激酶活性，能够激活下游MAPK/ERK和两面神激酶（Janus kinase，JAK）信号通路[43]。此外，近期一项研究表明F3-T3能够通过激活PIN4蛋白来最终实现对线粒体活性的增加，以维持和促进肿瘤的生长[46]。

通过精准测序，研究人员可以获得肿瘤患者的FGFR信息，从而发展针对个体化治疗方案。

3 成纤维细胞生长因子受体靶向药物

如前所述，FGFR的异常表达参与多种肿瘤的发生发展，并且在肿瘤治疗过程中与获得性耐药密切相关。因此，FGFR也成为癌症治疗的热门潜在靶标，针对FGFR靶向药物的开发已有很多研究。根据其作用机制的不同，FGFR靶向药物可分为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，见图2）、与FGFs竞争结合FGFR胞外区阻断其二聚的单克隆抗体和多肽，以及FGF配体陷阱（ligand traps）[47]。其中靶向FGFR多肽药物尚处临床前研究阶段。小分子FGFR抑制剂、靶向FGFR单克隆抗体和FGF配体陷阱的发展具体如下。

图 2 肿瘤中成纤维细胞生长因子受体的异常表达及其抑制剂作用Figure 2 Abnormal expression of fibroblast growth factor receptors in tumor and effects of their inhibitors

3.1 小分子成纤维细胞生长因子受体抑制剂

TKIs通过与ATP竞争结合ATP活性口袋或干扰底物与酪氨酸激酶结构域结合来抑制激酶活性，可分为非选择性和选择性TKIs。已在临床应用的非选择性TKIs如帕纳替尼（ponatinib）、多韦替尼（dovitinib）、乐伐替尼（lenvatinib）[48]等对其他受体酪氨酸激酶，主要是血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）具有更有效的抑制作用，由于激酶结构域的结构具有相似性，这些非选择性小分子抑制剂也能抑制FGFR，但同时也出现较为严重的毒副作用。为了克服非选择性抑制剂的脱靶效应，针对FGFR的高选择性和高生物活性小分子抑制剂的研发显得更为重要。表2展示了处于临床试验或已被美国FDA批准用于临床治疗的FGFR抑制剂[8]。

3.1.1 Erdafitinib Erdafitinib是第1种被FDA批准的口服FGFR抑制剂，用于存在特定Fgfr基因畸变的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗[49-50]。体外细胞实验中，erdafitinib对存在Fgfr扩增的肿瘤细胞系具有明显的抑制细胞增殖作用；含有不同Fgfr突变的小鼠异种移植瘤模型中，erdafitinib也有很好的抗肿瘤作用[51]。Erdafitinib的Ⅰ期临床试验最早开始于2012年，受试者为晚期实体瘤患者，且常规抗肿瘤治疗对其不再有效（NCT01703481）。Tabernero等[52]确定了2种Ⅱ期临床的参考用药量（recommended phaseⅡdose, RP2D）， 每 日9 mg作为最初RP2D，由于间歇给药能提高耐受剂量，10 mg在7天给药/7天不给药方式下作为最终RP2D。Erdafitinib的Ⅱ期临床试验BLC2001（NCT02365597）针对局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮癌患者，并且所有患者至少存在1个Fgfr3突变或Fgfr2/3基因融合，每日8 mg或9 mg口服erdafitinib持续给药，总缓解率达到40%，无进展生存期中位数为5.5个月，总生存期中位数为13.8个月[49]。此结果显示了erdafitinib对存在Fgfr基因改变的晚期尿路上皮癌患者有明显疗效，并且成为FDA加速批准的基础。此外，其对含有FGFR3-TACC3基因融合的胶质瘤细胞在体内外均有抑制作用，2例接受JNJ-4275649治疗的FGFR3-TACC3基因重排患者的临床症状均有改善，病情稳定，反应轻微[53]。

表 2 成纤维细胞生长因子受体小分子靶向抑制剂Table 2 Inhibitors of fibroblast growth factor receptors

3.1.2 AZD4547 AZD4547是一种选择性FGFR抑制剂，靶向作用于FGFR1、FGFR2、FGFR3，对FGFR4和VEGFR2具有微弱的活性。AZD4547能够有效抑制FGFR表达异常的肿瘤细胞系的增殖，自身及下游FRS和PLC-γ的磷酸化；在FGFR驱动的移植瘤模型中，AZD4547耐受性良好，且抗肿瘤活性具有剂量依赖性[54]。在表达FGFR3-TACC3的神经胶质瘤移植瘤模型中，AZD4547经口给药组小鼠相较于对照组，生存期延长了28天[43]。AZD4547对含有FGFR2-K310R/N550K突变的子宫内膜癌细胞具有较强的抗增殖活性，并能显著延缓由此细胞形成的移植瘤的生长。一项Ⅰ期临床试验（NCT01213160）评估了AZD4547在日本晚期实体瘤患者中的安全性、药动学性质和初步抗肿瘤疗效，适用剂量为80 mg（q2d）[55]。一项Ⅱ期临床试验（NCT02965378）评估了AZD4547对鳞状非小细胞肺癌患者的疗效，患者存在Fgfr畸变，且在接受铂类药物治疗后仍出现疾病进展，接受AZD4547治疗后，无进展生存期中位数为2.7个月，总生存期为7.5个月[56]。在一项Ⅱ期临床试验中，AZD4547对有Fgfr2扩增的胃癌的抑制效果强于有Fgfr1扩增的乳腺癌。另一项研究中，AZD4547与紫杉醇相比并未显著提高Fgfr2扩增的胃癌患者的无复发生存率[57]。

3.1.3 BGJ398 BGJ398是一种有效的选择性FGFR抑制剂，对FGFR1、FGFR2、FGFR3的选择性比FGFR4和VEGFR2高40倍以上。Guagnano等[58]根据BGJ398的体外实验结果，在FGFR3过表达的RT112膀胱癌细胞移植瘤模型中首次验证其抗肿瘤活性。BGJ398对含有Fgfr2激活性突变（S252W，N550K）的子宫内膜癌细胞具有更强的抑制细胞生长活性，能诱导细胞周期停止，并显著促进细胞凋亡；体内实验中，BGJ398能显著抑制Fgfr2突变的子宫内膜癌移植瘤的生长[59]。此外，BGJ398能显著抑制FGFR1过表达的胃癌细胞系KKLS的生长、运动和信号转导[60]。Ⅰ期临床试验中，BGJ398在有Fgrf基因畸变的晚期实体瘤患者中显示了很强的抗肿瘤活性、良好的耐受性和安全性，其中最大耐受剂量为125 mg · d-1[61]。一项Ⅱ期临床试验评估BGJ398的毒性可以控制，并且对含FGFR2融合的化疗难以治疗的胆管癌具有明显的肿瘤抑制活性[62]。另一项Ⅱ期临床试验评估了BGJ398对有FGFR3突变的膀胱尿路上皮癌患者的疗效，受试者每4周给药3周，125 mg · d-1，直至出现不可耐受的毒性反应或疾病进展，总缓解率为25.4%，另外38.8%患者疾病稳定[63]。

相比于非选择性TKIs，这些ATP竞争性泛FGFR抑制剂具有更好的靶向性和更低的毒副作用。但同时也仍存在一些缺陷，如AZD4547无法抑制含V555M突变的FGFR3。由于共价抑制剂比非共价抑制剂具有更好的药物-靶标结合动力学，不可逆FGFR抑制剂的开发也是近些年药物研发的热点。未来还可能有新的FGFR的抑制剂应用于临床，针对FGFR不同的结构部位或其下游信号通路中不同信号分子以应对耐药的产生。

3.2 靶向成纤维细胞生长因子受体单克隆抗体

靶向FGFR单克隆抗体通过干扰配体与受体的结合或者抑制受体二聚来阻断FGFR信号通路。因其能作用于特定的FGFR亚型，可有效减少因抑制多种FGFR造成的毒副作用，目前已有多种针对不同FGFR的单克隆抗体，在动物及临床试验中展示出良好的应用前景。

GP369是FGFR2b亚型特异性抗体，在细胞实验中，其能够有效抑制因配体结合引起的FGFR2b和下游信号分子的磷酸化，以及细胞增殖；在Fgfr2扩增的小鼠移植瘤模型中，GP369能抑制肿瘤的生长[64]。GAL-FR21特异性作用于FGFR2b亚型，能抑制FGF2和FGF7引起的FGFR2磷酸化，下调胃癌细胞SNU-16 FGFR2的表达，并且能抑制用SNU-16和OCUM-2M细胞建立的裸鼠胃癌移植瘤的生长[65]。Bemarituzumab（FPA144）是靶向FGFR2b亚型的人源化单克隆抗体，能够特异性结合FGFR2b，从而阻隔FGF配体与受体的结合，抑制下游信号，并造成受体内化和降解，同时其能够增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）[66]。目前bemarituzumab处于临床试验阶段，一项Ⅰ期临床试验（NCT03343301）对其安全性进行了评估，患者接受bemarituzumab和奥沙利铂（mFOLFOX6）联合用药，在静脉注射给药为15 mg · kg-1时，对药物耐受性良好。一项Ⅲ期临床试验FIGHT（NCT03694522）正在进行中，用于评价 bemarituzumab联合mFOLFOX6化疗对有FGFR2b过表达且未接受先期治疗的晚期胃癌或胃食管癌患者的疗效[67]。BAY 1179470是靶向FGFR2的单克隆抗体，能够特异性作用于FGFR2b和FGFR2c亚型。一项评估BAY 1179470治疗晚期实体肿瘤患者的安全性、耐受性、药动学、肿瘤缓解的Ⅰ期临床试验（NCT01881217）已完成，但具体结果还未见发表。

R3Mab是靶向FGFR3的特异性单克隆抗体，不仅能作用于野生型的FGFR3，还能抑制与癌症相关的各种突变型FGFR3。晶体衍射实验显示R3Mab能识别FGFR3上独特表位，从而阻隔受体与FGF结合和二聚化，并诱导FGFR3发生明显的构象变化[68]。在动物实验中，R3Mab能够通过阻断FGFR信号通路抑制FGFR3野生或突变型膀胱癌异种移植物的生长；通过ADCC抑制t(4;14)阳性多发性骨髓瘤异种移植物的生长[68]。R3Mab也称为B-701、vofatamab或MFGR1877S。评估MFGR1877S治疗t(4;14)阳性多发性骨髓瘤患者和晚期实体瘤患者安全性和药代动力学的两项Ⅰ期临床试验（NCT01122875，NCT01363024）已经完成。R3Mab治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02401542），以及联合pembrolizumab治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03123055）正在进行中。LD1是靶向FGFR4的单克隆抗体，能够抑制FGFR4与FGF1和FGF19的结合，体外细胞实验显示，LD1能抑制FGFR4介导的信号转导、集落形成以及细胞增殖；小鼠肝癌模型实验显示，LD1能有效抑制肿瘤生长[69]。

尽管单克隆抗体具有高度的靶向特异性，能够很大程度地减少毒副作用，但其本身的细胞杀伤活性并不强。因此，为了保留单克隆抗体的高度靶向性，同时增强其杀伤作用，抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）受到很大关注。ADC利用连接子偶联单克隆抗体和小分子细胞毒药物。BAY 1187982就是一种靶向FGFR2的ADC。Sommer等[70]用赖氨酸链和不可降解连接物将一种微管破坏剂auristatin衍生物连接到靶向FGFR2的单克隆抗体BAY 1179470上，得到BAY 1187982。BAY 1187982在体外具有很强的活性和选择性，在体内表现出较强的肿瘤富集能力，在乳腺癌、胃癌和卵巢癌移植瘤模型，以及一些FGFR2过表达的PDX模型中显示出显著的抗肿瘤活性[70]。但BAY 1187982的Ⅰ期临床试验（NCT02368951）已终止。

3.3 成纤维细胞生长因子配体陷阱

与直接作用于FGFR的小分子抑制剂和单克隆抗体不同，FGF配体陷阱能够捕获并隔离FGFs，从而阻断FGFs与对应FGFR结合激活下游信号的能力。目前，研究较为广泛的，且进入临床试验的FGF配体陷阱仅FP-1039（GSK3052230）一种。

FP-1039是FGFR1c胞外区与IgG1的Fc片段相结合组成的一种可溶性蛋白，能够与具有促有丝分裂功能的FGFs紧密结合，抑制因FGFs刺激引起的细胞增殖[71]。在多种癌症类型的移植瘤模型中，FP-1039能抑制肿瘤生长，包括Fgfr1扩增的肺癌模型和Fgfr2突变的子宫内膜癌模型[71]。一项评估FP-1039治疗转移性或局部晚期实体瘤患者安全性和耐受性的Ⅰ期临床试验（NCT00687505）已完成，患者对FP-1039耐受性好，且未观察到包括高磷血症在内的与小分子FGFR抑制药物相关的毒性[72]。另一项Ⅰ期临床试验评估了FP-1039联合紫杉醇和卡铂（A组）或是多西他赛（B组）治疗Fgfr1扩增的非小细胞肺癌的安全性和耐受性，A组的总缓解率和无进展生存期中位数分别为47%和5.5个月，B组的为0%和4.6个月[73]。一项FP-1039治疗Fgfr2特异性突变的晚期子宫内膜癌患者的Ⅱ期临床试验（NCT01244438），因筛查70名患者后，仍未有患者符合资格而终止。

相较于靶向FGFR小分子抑制剂，FP-1039避免了治疗过程中高磷血症，以及对视网膜、指甲和皮肤毒副作用的产生。然而目前针对FGF配体陷阱的开发与研究较少。这可能是受限于其结构和作用原理，FGF配体陷阱需要保留受体中能与FGF结合的胞外区，同时将具有激酶功能的部分替换掉，而FGFR胞外区结构种类较为固定。

4 总结与展望

FGFR在人类肿瘤中的异常表达与肿瘤的发展、预后及耐药密切相关。因此发展靶向FGFR的抗肿瘤药物可以为其相关的癌症治疗提供新的有效的策略。目前，靶向FGFR抗肿瘤药物的研发主要集中在小分子FGFR抑制剂，并且有了丰富的进展。已有小分子抑制剂被FDA批准应用于临床治疗，还有部分抑制剂在临床前试验中显示出潜在的抗肿瘤活性，并进入临床试验阶段。但是，FGFR抑制剂开发领域仍存在许多问题和挑战，如需要研发更有效的，包括能克服“看门”突变（gatekeeper mutations）的选择性FGFR抑制剂。药物筛选方法的进展将能够大幅缩短药物研发的周期，如将光控技术应用于药物筛选中[74-75]。此外，未来FGFR抑制剂的临床应用中，需要深入理解FGF/FGFR的异常在不同的肿瘤组织中的异质性，通过结合测序等技术手段确定最优的用药策略。可以预见，FGFR抑制剂也会如其他TKIs一样，产生耐药性。如在对FGFR抑制剂耐药的子宫内膜癌细胞中，发现一种因PHLDA1下调而造成的AKT驱动的代偿机制[76]。这提示联合用药的重要性。随着对FGFR功能和信号精确调控的更深入研究，不仅可以解析FGFR如何在多样的生理条件下产生特定的信号输出，还能为FGFR及其信号异常引起的疾病，提供新治疗方法。