来曲唑促排卵治疗不同基础激素水平多囊卵巢综合征患者的临床研究

高嘉悦 王德佳 陈慧春 杨波 司凡 陆宏艳 崔玉婕 梅艳芳 党翠玲 金艳文

【摘 要】目的：探讨不同基础激素水平多囊卵巢综合征（PCOS）患者给予来曲唑（LE）促排卵治疗，雄烯二酮（A）、黄体生成素（LH）、雌激素（E2）水平的变化，和对子宫内膜厚度、临床妊娠率的影响。方法：选择LE5mg促排卵治疗的PCOS患者90例作为实验组，根据月经第三天血激素进行分组，选取排卵正常且激素水平正常妇女30例作为对照组，记录随着优势卵泡的生长发育A、LH、E2、子宫内膜厚度变化及临床妊娠率。结果：高LH组LH、E2及子宫内膜厚度在各次检测中均高于对照组与PCOS激素正常组，妊娠率低于其他各组;5组患者LH、A、E2及子宫内膜厚度差异有统计学意义;不同卵泡发育时期患者LH、A、E2及子宫内膜厚度有统计学差异;5组患者LH、A、E2及子宫内膜厚度随卵泡发育的变化趋势有统计学意义。结论：LE促排卵疗效肯定。基础A高可能与妊娠结局无相关性，但基础LH高可导致妊娠率降低，故单纯A升高的PCOS患者可无需降雄预处理，直接促排卵治疗;对于单纯LH升高及同时高A高LH的PCOS患者建议先预处理，再促排卵治疗。

【关键词】来曲唑;多囊卵巢综合征;排卵治疗;高雄激素血症;高黄体生成素

【中图分类号】R711   【文献标识码】A    【文章编号】1672-3783（2020）10-0011-02

PCOS是一种最常见的妇科内分泌疾病，典型临床表现包括：高雄激素血症、无排卵或稀发排卵、胰岛素抵抗和新陈代谢并发症等[1]。数据表明40%-60%的PCOS女性会有LH升高（卵泡期LH≥10U/L）[2]。治疗PCOS常用促排卵药，LE因有使单个优势卵泡发育的优点，卵巢过度刺激综合征的风险降低[3]，广泛应用于辅助生殖技术。本课题研究LE用于不同基础激素水平的PCOS患者促排卵治疗后A、LH及E2的变化，和子宫内膜厚度、妊娠率的影响。

1 材料与方法

1.1研究对象

研究2019年1月-2020年1月在承德市中心医院生殖医学科就诊，并确诊PCOS且应用LE5mg促排卵治疗的患者，根据月经第三天血激素水平筛选实验组患者共90例，其中PCOS激素正常组30例、高雄组30例、高LH组15例、高雄高LH组15例。收集排卵正常、激素水平正常且指导同房的妇女30例的病历资料为对照组。研究前均取得患者书面知情同意。

1.2纳入标准

①根据2003年欧洲人类生殖和胚胎学会和美国生殖医学会鹿特丹会议标准确诊的PCOS患者;②不孕症1年以上;③依据月经第三天血激素水平：A<3.30ng/ml且LH<10U/L的患者纳入PCOS激素正常组;3.30ng/ml≤A<6.60ng/ml且LH<10U/L的患者纳入高雄组;A<3.30ng/ml且10U/L≤LH≤20U/L的患者纳入高LH组;3.30ng/ml≤A<6.60ng/ml且10U/L≤LH≤20U/L的患者纳入高雄高LH组;④子宫输卵管造影正常;⑤精液正常。

1.3排除标准

①患有性传染病或泌尿生殖系统急性感染者;②患子宫肌瘤、子宫内膜异位症者;③患有遗传疾病不适合生育者;④近3个月服用致畸药物、接触过量放射线或毒物者;⑤严重躯体疾病或精神心理疾病者;⑥排除其他原因引起的高雄激素血症患者。

1.4研究方法

实验组于月经第三天口服LE5mg/d，连用5天，于月经第三天及优势卵泡直径10-12mm（记录 1）、14-16mm（記录 2）、18-20mm（记录3）时，分别记录子宫内膜厚度及E2、A、LH水平。实验组经B超监测发现有卵泡直径≥20mm即为成熟卵泡，予HCG10000单位肌注，并嘱于 HCG日及次日同房。所有研究对象需于排卵后14d进行HCG检测，若结果呈阳性，且7d后经阴道超声检查见孕囊，诊断临床妊娠。若排卵14d时检测HCG阳性，但逐渐转阴性，诊断生化妊娠。若应用LE观察至停药后第10天仍无卵泡发育，则本次促排卵失败。对照组不予任何干预，血样采集、阴道B超检查时间及妊娠结局判定同观察组。

1.5统计方法研究

采用 SPSS 22.0 统计软件数据分析。①计数资料使用百分比或率表示，进行χ2检验，四格表中1≤T<5，用Continuity Correction方法进行计算;四格表中T<1，采用 Fisher 确切概率法计算;②统计后为正态分布的计量资料用（）表示，采用单因素方差分析或重复测量设计的方差分析计算;③P<0.05时差异显著且有统计学意义。

2 结果

2.1不同卵泡发育时期对LH、A、E2及子宫内膜的影响

①5组患者LH、A、E2及子宫内膜厚度的差异有统计学意义;②不同卵泡发育时期患者的LH、A、E2及子宫内膜厚度均有统计学差异;③5组患者的LH、A、E2及子宫内膜厚度随卵泡发育变化趋势有统计学意义。

与对照组比较：④PCOS激素正常组在记录3时LH水平低于对照组，差异有统计学意义。⑤高雄组月经第三天LH、A及E2与对照组有统计学差异;在记录1、记录2时A与对照组有统计学差异;在记录3时LH、A与对照组有统计学差异。⑥高LH组在月经第三天LH、E2及子宫内膜厚度与对照组有统计学差异;在记录1时LH、A、E2及子宫内膜厚度与对照组有统计学差异;在记录2时LH、A及子宫内膜厚度与对照组有统计学差异;在记录3时A、E2及子宫内膜厚度与对照组有统计学差异。⑦高雄高LH组在月经第三天、记录1、记录2及记录3时LH、A与对照组有统计学差异。

与PCOS激素正常组比较：⑧高雄组在月经第三天、记录2及记录3时LH、A与PCOS激素正常组有统计学差异;在记录 1时A与PCOS激素正常组有统计学差异。⑨高LH组在月经第3天、记录1、记录2及记录3时LH、E2及子宫内膜厚度与PCOS激素正常组有统计学差异。⑩高雄高LH组在月经第3天、记录1、记录2及记录3时LH、A与PCOS激素正常组有统计学差异。见表1及图1、2、3、4。

2.2临床妊娠率比较

表2经行×列表资料的Fisher确切概率法检验后p=0.035，所以可以认为各组别之间的妊娠率存在差异性，进一步χ2分割检验。

从表2可以看出对照组及PCOS激素正常组百分率相差最小，把它们分割出来作χ2检验，χ2=0.073，P=0.0787>0.05，故两组可合并;高雄组及高雄高LH组分割出来作χ2检验，得：χ2=0.156，P=0.693>0.05;同理对照组及PCOS激素正常组和高雄组及高雄高LH组分割出来作χ2检验，得：χ2=2.835，P=0.092>0.05。最后对照组及PCOS激素正常组和高雄组及高雄高LH组与高LH组比较作χ2检验，得P=0.021<0.05。

2.3经过上述计算综合后可以得出

表2经χ2分割法检验后，可以认为：高LH组与各组比较妊娠率较低，差异有统计学意义。

3 讨论

PCOS特征体现为高雄激素血症，引发A升高的病理生理机制不明确，国内外较为认同的是由于下丘脑高脉冲频率分泌GnRH，利于LH合成。过量分泌的LH导致黄素化未破裂卵泡综合症（LUFS）的发生[4]。同时也使卵泡膜细胞活性过度增强，导致过多A的产生[5]。

雄烯二酮是卵巢源性的雄激素指标，敏感性高[6]，本研究选取雄烯二酮作为检测高雄激素血症的指标。实验证明LH刺激卵泡膜细胞分泌A增多，以A为底物的芳香化酶表达增加，经转化生成E2[7]。同时也有研究发现部分PCOS患者由于CYP19A1基因多态性引起各种不同大小的卵泡P450芳香化酶mRNA的水平较低[8]，限制A转化为E2，A堆积，水平升高。

LE的半衰期为2d，但体内完全清除需要5个半衰期，因此LE可能对整个卵泡期的E2存在持续影响[9]。尽管LE降低E2，但足以维持晚卵泡期的卵泡及子宫内膜发育[10]。

本研究发现使用LE排卵的患者与对照组比较LH、A、E2及子宫内膜厚度随卵泡发育变化趋势有统计学意义，这是由于使用LE后A向E2转化受到抑制，无法形成有效的LH峰，使用HCG破卵治疗后，除高LH组外其余各组均获得满意的妊娠率，说明LE虽抑制E2水平，但对子宫内膜及卵泡的生长发育影响不大，可见LE促排卵效果确切。

高雄组患者LH水平虽在正常范围，但明显高于PCOS激素正常组，刺激卵泡膜细胞活性增强，分泌过多A，同时可能存在卵泡刺激P450芳香化酶mRNA激活物的不足，导致A堆积，由于过量的A刺激颗粒细胞中卵泡刺激素受体（FSHR）的表达增加，使得FSH相对缺乏，从而诱导窦卵泡闭锁，导致卵泡发育过早停滞。使用LE促排卵治疗后可使下丘脑分泌合成FSH增加，使优势卵泡对FSH的刺激更加敏感，获得较好的妊娠结局。

同样本研究中高雄高LH组患者由于高水平LH导致A分泌过多，使用LE后，随着卵泡发育，其E2水平及子宫内膜厚度与对照组及PCOS激素正常组未见明显差异，LH持续较高水平，无法形成有效峰值，同样需要使用HCG破卵治疗，但我们仍发现该组患者妊娠率相对较低，流产风险相对较高。

高LH组分别与对照组、PCOS激素正常组LH、E2及子宫内膜厚度的差异显著，且E2及子宫内膜厚度随卵泡发育变化趋势的差异同样有统计学意义，推测PCOS患者由于高水平LH导致芳香化酶表达增加，使该组E2较高。LH持续处于高水平，无法形成周期性及有效的LH峰，较高水平的LH诱导卵子过早老龄化，同时由于过高的E2易使子宫内膜容受性下降，影响受精卵着床，妊娠率低。

综上，LE促排卵效果好，联合使用HCG破卵治疗使PCOS患者获得较好的妊娠率。本研究样本量较少，需通过进一步研究获得更加确切的结论，仍有待改进。高雄组患者妊娠率略低于对照组及PCOS激素正常组，但无统计学意义，较高水平的基础A与妊娠结局可能无相关性。但基础LH高可通过影响A、卵子质量，进而影响子宫内膜厚度、受精率、着床率，使妊娠率降低。所以，单纯A升高的PCOS患者在临床治疗中无需降雄预处理，直接促排卵治疗，缩短治疗周期，减少治疗费用，缓解病人精神压力。对于单纯LH升高同时高A高LH的PCOS患者建议先进行预处理，再促排卵治疗，以获得良好的妊娠结局。

参考文献

[1] Escobar-Morreale Héctor F，Polycystic ovary syndrome： definition， aetiology， diagnosis and treatment[J].Nat Rev Endocrinol，2018，14：270-284.

[2] 梁晓燕.辅助生殖临床技术 实践与提高[M].北京：人民卫生出版社.2018.

[3] 撒元红，孙振高，宋景艳等.来曲唑诱导排卵的进展及安全性探究[J].中国性科学，2018，27（3）： 113-115.

[4] 袁瑩莹，赵君利.多囊卵巢综合征流行病学特点[J].中国实用妇科与产科杂志，2019，35（03）： 261-264.

[5] Azziz Ricardo，Carmina Enrico，Chen ZiJiang，etal.Polycystic ovary syndrome[J].Nat Rev Dis Primers，2016，2：16057.

[6] 董莉，张保平，冯新平，萨仁娜，王悦喜. 血清雄性激素、AMH检测在女性不孕诊断中的应用价值[J].现代检验医学杂志，2016，31（03）：77-80.

[7] Hattori Katsushige，Orisaka Makoto，Fukuda Shin，etal.Luteinizing Hormone Facilitates Antral Follicular Maturation and Survival via Thecal Paracrine Signaling in Cattle[J].Endocrinology， 2018，159：2337-2347.

[8] Hosseini Elham，Shahhoseini Maryam，Afsharian Parvaneh，etal.CYP19A1Role of epigenetic modifications in the aberrant gene expression in polycystic ovary syndrome[J].Arch Med Sci， 2019，15：887-895.

[9] 余芝芝，傅晓华，黄琼晓等.来曲唑诱导排卵的特征及雌二醇水平对妊娠率影响的临床研究[J].生殖医学杂志，2019，28（5）：481-487.

[10] 王文丽.来曲唑治疗多囊卵巢综合征患者的促排卵效果观察[J].河南预防医学杂志，2018， 29（06）：418-420.

基金项目：

河北省承德市科学技术研究与发展计划项目（编号：201706A020）