口腔鳞状细胞癌临床诊治的规范化和个体化：机遇与挑战

钟来平

上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科，上海 200011

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是口腔颌面部最常见的癌症，由于口腔在生理解剖位置上具有特殊性，疾病往往对患者的咀嚼、吞咽、语言、呼吸等功能造成很大的影响，甚至威胁生命。虽然口腔比较容易检查，但是大部分OSCC患者就诊时，肿瘤已经处于临床晚期，使得他们的治疗效果较差。在过去的几十年中，OSCC患者的整体治疗效果不太理想，5年生存率只有50%～60%[1-2]。如何来提高口腔患者的治疗效果，一直是临床与基础研究的重点。众所周知，恶性肿瘤规范化诊治的目的是为了提高治疗效果，而在规范化诊治基础上的个体化治疗，有可能进一步提高疗效。

1 OSCC的规范化诊治

随着综合治疗的理念逐渐在OSCC患者临床诊治中推广，规范化诊治已经成为制定肿瘤治疗方案和提高疗效的关键。临床医师经过临床检查，根据患者的临床分期制定相应的治疗方案。一般来说，早期OSCC的治疗是以单一手术治疗为主，局部晚期OSCC的治疗是以手术为主的综合治疗，远处转移OSCC的治疗是以全身治疗为主[2-5]。

如何让临床一线医师，尤其是刚毕业的临床医师，在医疗实践中开展OSCC的规范化诊治？除了教科书（口腔颌面外科学）上的基础理论知识外，现有诊治指南的更新内容，能够为临床医师提供最新的诊治依据，帮助临床医师根据患者实际情况制定相应的规范化诊治方案。目前，在OSCC规范化诊治指南中，大家比较熟悉的指南有：中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南（每年更新1版）[3]、美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）头颈癌治疗指南（每年更新2版）[5]、英联邦多学科口腔癌指南（2016年版）[6]等。除此以外，随着OSCC术后病理诊断与预后相关性数据的更新，美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）推出的第8版癌症分期手册头颈癌章节中，详细介绍了新的OSCC临床和病理分期更新内容，为制定相应治疗方案提供了新的依据，其中重点介绍了原发病灶侵袭深度（depth of invasion，DOI；DOI是指肿瘤组织突破基底膜向下方结缔组织内侵袭的深度，而不是肿瘤厚度）和颈部淋巴结包膜外扩展（extranodal extension，ENE；ENE是指转移至颈部淋巴结的肿瘤突破淋巴结包膜，侵袭至周围软组织）的定义和分期标准（表1、2），为OSCC治疗方案的制定提供了参考依据。因此，通过对OSCC患者病理分期的更新，有助于制定最新的治疗方案，使患者生存获益。另外，在AJCC第8版癌症分期手册中，还介绍了与OSCC关系密切的口咽鳞状细胞癌原发病灶人乳头瘤病毒（human papil-loma virus，HPV）状态检测的更新内容[7]，为部分OSCC患者的规范化诊治提供了参考。

在规范化治诊OSCC的实施过程中，执行规范化的标准操作流程（standard operating procedure，SOP）是制定诊治方案、提高疗效的重点。由于中国地域广阔，医疗资源总体分布不太均衡，不同地域的规范化SOP培训存在一定差异，从而存在相同治疗方案的治疗效果不同的现象。因此，制定规范化的SOP本身，是保障治疗效果的重要举措。如何制定规范化的SOP？除了需要丰富的临床经验，还需要开展高质量的临床研究，提供高级别的临床研究证据，来不断完善现有的SOP。而来源于临床问题的临床研究，需遵循循证医学原则，通过科学、严谨的设计，其研究结果才能够解答一些实际的临床问题。随着临床研究的数量和质量上的提升，最终会逐步完善现有的诊治指南。当然，培养既能担当临床诊疗、又能开展临床研究的专科医师，是目前迫在眉睫的任务，他们是实现规范化诊治的中坚力量。

针对现有的诊治指南，无论是国内的，还是国际的，存在一些值得进一步探讨的临床问题，有待于开展临床研究来解答。例如，在OSCC患者治疗前的临床检查和分期阶段，如何在治疗前明确肿瘤的DOI和ENE，对患者的临床分期至关重要，不同临床分期的治疗方案有所不同。为此，如何结合影像学检查和体格检查进行综合判断，则需要临床科室医生和放射科医生的通力合作。合理使用B超、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和/或正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）等检查方法，准确判断肿瘤原发病灶DOI和颈部淋巴结ENE的检查结果，正确给出TNM分期。由于目前还没有确切的中文指南进行描述，因此，需要开展相关的临床研究来提供证据。治疗前的病理活检除了常规苏木素伊红染色的病理检查外，是否需要开展基因和蛋白水平的检测，为后期开展个体化治疗提供依据？也需要结合实际情况来开展临床研究。

在患者的治疗阶段，目前也有一些临床问题值得深入研究。比如，外科手术安全缘的确定，国内外指南的描述并不是完全一致的，临床医师的观点也不尽相同，从肿瘤边缘外0.5 cm到2.0 cm，各有各的经验和教训。如何从循证医学角度提供充分的临床证据，可以作为一个深入探讨的外科和病理学问题，通过病理学和临床随访研究，比较并得出合适的外科手术安全缘距离，以及相应的后续治疗方案。

对于临床早期OSCC的患者手术方案来说，虽然已有高级别的临床研究证据支持，推荐患者接受原发病灶的根治切除+选择性颈部淋巴结清扫术[8]。但是，临床医生经常会提出一些质疑，比如针对原发病灶很小的cT1N0M0患者，颈部淋巴结采取严密观察的方法也许更加合理，一方面可减少创伤，另一方面不降低治疗效果。如果在严密随访过程中，一旦出现淋巴结转移迹象，立即行淋巴结清扫手术，和/或术后辅助治疗。另外，对于早期OSCC患者，颈部淋巴结在严密观察基础上，是否可以选择二期颈部淋巴结清扫术的观点，也是值得进一步研究的临床问题。

表 1 AJCC第8版口腔癌的TNM分期标准Tab 1 The eighth edition AJCC TNM staging criteria for oral cancer

针对局部晚期可切除的OSCC，随着最新药物的研发和治疗方案的优化，能否在手术前采用药物诱导治疗，缩小肿瘤负荷，甚至使肿瘤完全消退，再接受手术为主的综合治疗，以整体提高疗效[9]？也可通过开展前瞻性临床研究来解答。在手术后的辅助治疗方面，如何在不降低放疗疗效的基础上，减少放疗副作用；如何优化术后辅助化疗或者其他辅助治疗方案，兼顾患者的生存率和生活质量；如何使复发/转移的OSCC患者获得更多的治疗机会[10-13]；这些都是临床医生面临的机遇与挑战。需通过设计并实施科学、严谨的前瞻性临床研究来解答，优化现有的治疗方案、完善现有的诊治指南。就像NCCN指南中的描述，临床试验可以向任何癌症患者提供最佳治疗，鼓励患者参加临床试验[5]！

表 2 AJCC第8版口腔癌的TNM分期汇总Tab 2 The eighth edition AJCC TNM staging summary for oral cancer

2 OSCC的个体化诊治

OSCC最近几十年5年生存率方面没有显著提高的另一个原因，可能是人们对OSCC的发病机制和细胞生物学特点还缺乏足够的认识，没有针对肿瘤患者的个体化特点制定相应的诊疗方案。通过对OSCC患者个体化特性的解读，包括基因水平、转录水平和蛋白质水平等，在治疗前进行敏感药物筛选或生物标志物检测，结合已有的临床研究证据，开展个体化治疗的前瞻性临床研究，将对制定有效的个体化治疗策略、整体提高治疗水平、降低医疗成本具有重要意义。

如何实现OSCC患者的个体化诊疗？首先要对患者病情进行准确判断，根据现有的治疗规范制定相应的治疗方案。其次，在尽可能的情况下，根据细胞和分子生物学检测结果，结合已有的转化研究成果，对照现有的治疗方案，开展个体化治疗的临床随机对照研究，以期获得比现有治疗方案疗效更好的个体化治疗方案，从而整体提高疗效。例如，通过对OSCC患者生物标志物的检测和分析，为设计个体化治疗方案提供重要参考参数，开展相应的临床研究，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗等[14-18]。

近年来，广大学者采用各种研究手段寻找OSCC潜在的生物标志物，在探索它们在肿瘤发生发展中作用的同时，希望为肿瘤的早期诊断、预后预警和抗肿瘤药物治疗靶标上寻找突破口。但遗憾的是，至今还没有找到OSCC特异性的生物标志物[14,16,19-20]。当然，这也为探索生物标志物指导OSCC个体化治疗方案的转化研究提供机遇与挑战。针对这一机遇，寻找个体化治疗生物标志物的研究过程，一般先回顾性分析生物标志物与临床治疗效果的关系，紧密结合已完成的队列研究或随机临床对照研究，得到回顾性研究结果。虽然数据分析是回顾性的，但样本收集可以是前瞻性的，即在患者接受治疗前就收集好样本。然后，根据回顾性分析的结果，设计新的生物标志物指导个体化治疗的前瞻性临床研究，即在治疗前检测生物标志物并随机化入组，比较不同治疗方案的预后，验证回顾性研究的结果。如果前瞻性临床研究的结果与回顾性分析的结果一致，这样的结果可以用来优化现有的治疗方案、完善现有的诊治指南。有利于实现OSCC患者在规范化治疗理念基础上，接受个体化治疗，最终整体提高治疗效果。

3 展望

OSCC患者的规范化和个体化诊治，一直是国内外患者、医生和研究人员共同追求的目标，在帮助患者选择治疗方案的时候，考虑到患者的个体化特点，进行个体化设计。在设计诊治方案的过程中，需要强调多学科协作的作用，在可能的情况下，尽量鼓励患者参加前瞻性临床研究，以期达到更好的治疗效果。在执行治疗方案的过程中，需要严格掌握规范化原则，使每个治疗环节都按照SOP执行。这样才能整体提高治疗效果、降低治疗成本，不断优化和完善诊治规范和指南。当然，无论是规范化诊治，还是个体化诊治，都需要从临床实践中发现问题，经过基础研究的解释和创新，再转化成临床研究，从而解决临床问题。这个循环需要长期坚持下去，任重而道远。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。