高生物安全风险疫苗生产车间环境监视系统设计探讨

田云 麻然 吕强 孙淼

摘要：结合当前生物安全问题已经成为影响世界和人类生存、发展的一大威胁这一背景，对比传统疫苗生产车间环境监视系统的设计理念，同时结合相关法规要求，对高生物安全风险疫苗生产车间环境监视系统的设计要点进行了探讨，对其在生物制药领域生物安全防护应用方面起到了指导作用。

关键词：自动化监测;生物安全;环境监视系统;疫苗生产车间

0    引言

近些年来，全球范围内不断新发、突发传染病疫情，非典、埃博拉、中东呼吸综合征、新冠肺炎等传染疾病在世界范围内的暴发流行给人类健康和生命安全带来了严重威胁。当今世界，生物安全问题已经成为全世界、全人类面临的重大生存和发展威胁之一。具备高等级生物安全疫苗生产车间是开展疫苗研发生产、保障公共卫生安全的重要平台。因此，有必要在生产车间内设计构建适用于高生物安全风险车间的环境监视系统，借助自动化监测手段，降低生产车间生物安全隐患，保障疫苗生产的顺利进行。

1    传统环境监视系统特点

为了符合《药品生产质量管理规范》（GMP）要求，用于疫苗生产的洁净车间需要达到相应的环境指标。2010版GMP中规定，应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10 Pa;必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

因此，传统环境监视系统通常是采用上位机通过以太网与PLC或DCC控制器连接起来，PLC或DCC控制器通过采集疫苗生产车间各房间内的温湿度、压力传感器发出的4～20 mA电信号，实现对车间关键区域温度、湿度、压差环境参数采集，并通过上位机软件完成实时监视和数据管理。系统针对各房间监视参数设置报警功能，当环境参数超限时会及时以弹窗形式告知管理人员并自动记录报警信息。同时能够实现历史趋势查询、报表存储和打印功能，可以报表或趋势形式打印选中的环境参数。

2    生物安全相关要求

国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、国家市场监管总局、国家药监局于2020年6月18日发布并实施的《疫苗生产车间生物安全通用要求》中对自控、监视与报警系统提出了相应要求，这也为高生物安全风险疫苗生产车间环境监视系统的设计提供了重要依据。要求中指出：

（1）防护区应设装置连续监测送、排风系统高效空气过滤器的阻力，需要时，及时更换高效空气过滤器。

（2）中央控制系统应可实时监控、记录和存储防护区内有控制要求的参数、关键设施设备的运行状态;应能监控、记录和存储故障的现象、发生时间和持续时间;应可随时查看历史记录。

（3）中央控制系统的信号采集间隔时间应不超过1 min，各参数应易于区分和识别。

（4）中央控制系统应能对所有故障和控制指标进行报警，报警应区分一般报警和紧急报警。其中，紧急报警应包括（但不限于）房间绝对压力失常、相邻房间相对压差失常、送排风机故障和电源故障等。

（5）紧急报警应为声光同时报警，应可向车间及监控室人员同时发出紧急警报。

除上述要求外，《疫苗生产车间生物安全通用要求》还对譬如门禁互锁控制、空调送排风控制、视频监视与安防等内容进行了相应规定，此类功能一般集成在楼宇管理系统及视频监视系统中，不纳入环境监视系统管理。

3    基于生物安全风险考虑的环境监视系统设计

高生物安全风险疫苗生产车间环境监视系统除了要监视采集生产车间洁净室温度、湿度、压差这些环境参数外，参考《疫苗生产车间生物安全通用要求》并基于生物安全风险防护考虑，还建议应连续监测以下關键参数信息：

（1）监测关键洁净室环境参数（温度、湿度、压差）。通过风险评估的方式确定需要进行环境参数连续监测的关键房间，对关键工艺操作间、防护区房间的相应温湿度和/或压差参数进行连续监测。关键工艺操作间应保持在符合工艺要求的温湿度范围和合适的压差范围，防护区房间压差的监视应能直观反映房间之间的压差梯度。

（2）监测防护区房间送、排风口高效过滤器阻力值。对防护区空调系统房间送、排风口高效过滤器阻力值的连续监测，有助于车间管理人员及时发现过滤器的脏堵或破损情况，从而及时更换高效过滤器，保障防护区房间压差的稳定，或避免出现因过滤器破损而造成的生物安全风险。

（3）监测关键公用设施运行状态、关键运行参数、报警信息。关键公用设施主要采集包括车间空调系统、纯化水制备及储存分配系统、注射用水制备及储存分配系统、纯蒸汽制备及储存分配系统等在内的关键洁净公用工程的运行状态、关键运行参数、报警信息。同时对于高风险疫苗生产车间，要求配备双路供电和不间断电源，因此还建议对车间市电供应及不间断供电系统（UPS）状态进行监视。

（4）监测关键工艺设备运行状态、关键运行参数、报警信息。建议环境监视系统对于生产相关的GMP关键工艺设备的运行状态、关键参数、报警信息进行连续采集，例如高风险疫苗生产车间防护区内的工艺罐、隔离器、生物安全柜等一级屏障类设备以及冰箱、超低温冰箱、恒温培养箱等关键温控类设备。

（5）监测关键灭菌设备运行状态、关键运行参数、报警信息。对于高风险疫苗生产车间，灭菌设备信息的监视采集也是尤为重要的，例如对高压蒸汽灭菌柜、VHP灭菌传递窗、废液灭活罐等设备状态、参数、报警信息的采集。

（6）防护区设备漏水检测。出于生物安全风险考虑，还应对防护区内工艺罐类设备设置挡水围栏，并在围栏内设漏水传感器，当出现设备漏液情况时，可第一时间触发漏水报警。

高生物安全风险疫苗生产车间环境监视系统相比传统系统在硬件设计方面也有很多不同之处，例如：

（1）由于系统不仅采集洁净室环境参数，同时也采集关键设备设施的状态参数等信息，因此其服务器网络机柜除了像传统环境监视系统一样部署操作员站、数据存储服务器、交换机之外，还应部署一台时间同步服务器来统一下位各工艺设备、公用设施的系统时间，保证各设备设施的时间同步，便于日后的统一管理。

（2）建议在生产车间内，尤其是在各个防护区，提供一个或多个环境监视系统人机界面终端，从而有助于车间人员观察了解所在区域环境、设备、设施的当前状态及报警信息等。

（3）系统在防护区内、车间外围走廊及控制室等明显位置应设置有声光报警装置，当发生防护区房间或一级屏障设备压力失常、关键设备设施故障、市电缺失、防护区设备漏水等紧急报警时，系统可立即触发声光报警，通知现场人员及时做出反应。

（4）对穿过防护区墙面的线纜、镶嵌到墙面的触摸屏等硬件设施，应采用有效可靠的气密性设计，从而避免防护区内的空气未经有效处理泄漏到防护区以外区域。

（5）对于防护区内压差传感器的空气取样管应安装有空气过滤装置，防止防护区内空气通过空气取样管泄漏到防护区以外区域。

此外，环境监视系统作为一个和GMP相关的计算机化系统，应根据国际制药工程协会（ISPE）发布的指南《良好自动化生产实践指南 第5版》（GAMP5）的要求进行规划、设计、安装和确认，同时还要满足GMP法规中列出的对计算机化系统的相关要求。基于生物安全风险考虑的环境监视系统网络结构设计如图1所示。

4    结语

在当今世界生物安全问题日趋严峻的背景下，对比传统疫苗生产车间环境监视系统的设计理念，结合最新的生物安全法规要求，本文对高生物安全风险车间环境监视系统的设计要点进行了探讨，重点针对系统监视采集的参数信息内容以及硬件设计特点进行了说明，对该系统在生物安全防护应用方面起到了指导作用。

[参考文献]

[1] 药品生产质量管理规范（2010年修订）[S].

[2] 疫苗生产车间生物安全通用要求[S].

收稿日期：2020-07-24

作者简介：田云（1987—），男，河北人，工程师，研究方向：控制工程、自动化技术。