谁发现了第一支疫苗？

2020-10-10编译赵佳媛

世界科学 2020年9期

编译赵佳媛

爱德华•詹纳正给一名孩童接种牛痘以预防天花。他改进了托马斯•迪姆斯戴勒在约30年前为叶卡捷琳娜二世接种疫苗的技术

当下全世界都在争分夺秒开发疫苗来预防新冠病毒，我们有必要了解一下接种技术的来龙去脉。

英国医生托马斯•迪姆斯戴勒（Thomas Dimsdale）心怀忐忑。那是1768年10月12日的夜晚，迪姆斯戴勒正在为俄国女皇叶卡捷琳娜二世做术前准备。从技术角度而言，他打算做的事情简单可行，创口也微乎其微。只消在叶卡捷琳娜的手臂上割两三个小口子就行了。不过，迪姆斯戴勒的担忧也不无道理，因为他要将一些脓疱的结痂抹进这些创口中，脓疱结痂中充满了天花病毒，这种病毒会引起天花并导致近1/3感染者死亡。虽然迪姆斯戴勒是应叶卡捷琳娜的要求去感染她的，但他还是对最终结果太过惶恐，所以秘密安排了一辆马车以防万一——倘若手术出现差池，他好迅速逃离圣彼得堡。

迪姆斯戴勒打算做的这件事也可被称为人痘接种（variolation）或接种（inoculation），尽管有些危险，但它却代表了当时医学成就的巅峰。在人痘接种时，医生会将天花脓疱从病人身上转接到健康人身上，因为——某些当时不为人知的原因——接受人痘接种的人通常只会出现轻微的天花症状，却能获得终生免疫。

28年后，爱德华•詹纳（Edward Jenner）改进了这种原始疫苗。他发现可以使用一种更安全的天花病毒的同类病毒——牛痘来为他的病人接种。这种故意令健康者感染一种减毒病原体从而得到免疫的理念在当时看来荒谬而危险，却是几乎所有疫苗的立身之本。而首次确立这一疯狂理念疗效的，是最初的人痘接种——而并非詹纳的疫苗。

现代免疫学家更是将疫苗能“救命”的形象提升到了另一高度——如果他们研究出预防新冠病毒的疫苗，人们将不会有任何广泛感染的风险。现今的接种疫苗能诱导抗体产生，但不具备大规模繁殖的能力，但第一支疫苗可不是这种情况。当迪姆斯戴勒对叶卡捷琳娜进行人痘接种时，只不过是让她的免疫系统占得先机，他清楚她还是会因此生病。

如今的我们对疫苗所树立的救命形象太过熟悉，也许都快忘了最早的那些疫苗接种是多么疯狂、天才但又违背伦理。即使是操作过几千次接种的迪姆斯戴勒，显然也怀疑，假如叶卡捷琳娜的人痘接种手术不尽如人意，他能否靠自辩保住一命。

然而，确实有人最先想到了故意让病人感染致命病毒来帮助他们的想法——而这也许是医学史上最伟大的想法。

人痘接种术兴许起源中国

人痘接种术第一人既不是詹纳，也不是迪姆斯戴勒，而是另有其人。值得注意的是，人痘接种术兴许不是各自独立发现的。最早的文献表明它起源于中国——可能在安徽或江西——然后在一重又一重的引进中在全球传开。

中国商人将人痘接种术引入印度，并把这个技术的相关知识带到了非洲，就此传播开来。1721年，一位名叫奥尼西姆（Onesimus）的非洲奴隶——他可能出生在西非，但具体地点未知——在奴隶贩子把他带到波士顿之前，在儿时就已接种过了。一到新英格兰，奥尼西姆把这种做法教给了他的奴隶主克滕•马瑟（Cotton Mather），马瑟成功地说服了美洲的医生，让他们相信这种做法确有其效。

最后，中国商人沿着丝绸之路将接种术传到了土耳其，在那里，18世纪欧洲各国的使者们最终习得了这门技术，并把它带回了国。人痘接种术环环相扣的引进过程及其传播的时间节点和途径表明，这个想法是在一个时间点从一个地方传播开来的，也许还是源出一个人。

据俞天池1727年写的《痧痘集解》中记述的一个传说所言，第一个接种者“姓氏失考，得之异人丹家之传” 。

这位用医学史上最伟大的想法和最大胆的实验发明了免疫学的“异人”又是谁呢？

他或她的名字不仅早已佚失，而且可能从未被记载下来。然而，根据故事传说和中国古代医学专著，我们仍有可能为此人构建一个合乎情理的小传，此处就先简单地因袭俞天池的说法，称其为“异人”，或简称为“X”。

根据生物化学家和历史学家李约瑟（Joseph Needham）的说法，X可能是一名游方术士，其信仰和行事游离在同时代中医主流之外。在“他”行医的时代，主流中医牢牢扎根在中药配伍、物理疗法和合理技艺之上。但X却在其边缘游走，将主流医学方法与法术相结合。

张嘉凤（Chia-Feng Chang）在《天花及其在中国历史上的意义面面观》（Aspects of Smallpox and Its Significance in Chinese History）一文中写道，他可能就是当时被称为“方士”的那类人。但“方士”一词在某种程度上很难通过翻译达意，因为英语中能对应的词如“驱魔人”或“占卜师”，会造成一种比他本身要邪恶的印象。实际上，他是一名四处游历的术士，虽然信仰法术，但同时也会宣扬一些实用的医疗理念，如卫生和健康饮食。

X不太可能接受过正规的医疗训练，而是从祖辈或师父那里学到了他的秘法和行医手段。他可能没受过教育，大字不识，因此学习和传授技艺完全依靠口耳相传。这在一定程度上解释了为什么他有名有姓却从未有过记载——不过，即使他有能力记录下他的发现，他也不太可能这样做。传统上，像X这样的方士会对他们的行医手段和方法保密，只传给少数弟子。李约瑟在《中国科学技术史》（Science and Civilization in China）中写道，人痘接种有可能是被称为“禁方”的事物。禁方是“师傅传给徒弟的机密疗法，有时还会以血封缄”。

在某种意义上，X与现代西方魔术师并无不同，他的秘密就是他的谋生之道。揭露它们非但会令法力或魔术幻灭，还一定会砸了今后的生意。

人痘接种何时开始

方士恪守秘密的传统——以及关于接种的众多传说——在学术界引发了关于人痘接种到底何时开始的激烈争论。

关于接种的最早书面证据来自16世纪中叶的著作。1549年，世代为医的万全写了一部名为《痘疹世医心法》的医论，其中描述了将天花移植到健康人体的事件。在万全提及接种之前，这一做法至少已经延续了好几代人了，因为他记录了这可能会导致月经不调。而对副作用的了解如此具体，表明术士们实践这一方法已有段时间了。

但究竟有多早还存有争议。如果你相信那些关于人痘接种的传说故事，那么这种做法早在11世纪就开始了。成书于1742年的《医宗金鉴》记载了流传最广的说法之一：在公元1 000年左右，住在中国四川省神山上的一名隐士发明了人痘接种。传说中，这位隐世高人应丞相王旦的恳求下山，从天花手中将他的家人救了出来。

然而，许多学者对此和类似故事持怀疑态度。丞相恳请隐士高人接种疫苗是何等大事，为何同时代没有其他记载留存于世？为何500多年来有着大量更为古老的文献记录了对天花的疗法，却堪堪没有这一革新而有效的做法的证据？

大量证据和突然涌现的文献表明，这种做法最早出现在15世纪末或16世纪初，不久之后就出现在了医学文稿中。十有八九，就在哥伦布登上新大陆的差不多同一时间，X为他的第一个病人实施了接种。

为何人痘接种术第一人没有留名

但与其说这些传说混淆了人痘接种的起源，倒不如说它们的存在可能本身就是证据。如果第一批实施者存在于医学主流之外，他们的第一批病人势必会对这种激进的技术深表怀疑。理所当然地，这些人会对故意让自己或自己的孩子感染天花病毒这件事心生退却。所以，作为精明的游方术士，第一批实施者会杜撰一些故事来增加这一疗法的可信度。张嘉凤写道，这些就是“证明其起源和功能的传说”。优秀的推销员都深谙此道，推销灵丹妙药时，不会说药方是自己想出来的。张嘉凤在信中写道：“人痘接种在流传开来之前，曾耗费了人们大量精力和时间来获得信任和支持。”这种求取信任的努力中，一部分就是关于发明它的神话传说。如果病人相信这种神秘疗法来自几百年前住在神山上的一位怪医，他们就更愿意试上一试。这算不上是诈骗，只是很有生意头脑。

不过，即使传说是真的，X生活的年代比学者们认为的要早几千年，还是得有这么个人发明出人痘接种术。可惜的是，就像他佚失的姓名一样，人们也不知道他究竟是如何做到这一点的。

“是什么让他们会去尝试人痘接种这种离奇的事情？不幸的是，对此我们并没有一个有始有终的起源故事，就像詹纳的故事那样。”《被遗忘的疾病：中医里改头换面的病症》（Forgotten Disease: Illnesses Transformed in Chinese Medicine）一书的作者希拉里•史密斯（Hilary Smith）曾写道。

但我们确实清楚，X这样的方士使用过许多传统中药，加上他对天花的了解，也许就能令他得出了他那了不起的结论。

为何人痘接种术会起源中国

根据公元3世纪的道教哲学家葛洪所言，天花第一次传入中国是在公元42年马援将军征岭南（今越南）一战之后。公元340年，葛洪写道，马援的军队在“击虏”时感染了天花，并将其带回了中国——这就是为什么中国人称天花为“虏疮”。（在几乎所有语言中，天花最初的说法通常都是某种形式的“外国人的疾病”。）

接踵而至的疫情重创了中国。天花在人群中或是大开杀戒或是使之免疫，其彻底程度致使几百年后感染者的平均年龄开始下降。到公元1000年，天花已经完全摧毁了这个国家，孩子们只能靠初始免疫系统去抗击天花，而其他人要么死去，要么就获得了免疫。

天花肆虐四野，在大夫眼中，人人在劫难逃。他们认为此病是所有孩子的必经之坎，并称之为“鬼门关”。天花的死亡率至少有30%，一旦暴发疫情就会造成悲惨后果。1763年的北京，仅仅过了一个夏天，天花病毒就夺去了17 000多名儿童的生命。

天花的不可避免性，加之它多发于儿童，使许多人相信此病是一种原罪。公元10世纪前后，医生们确信天花是由某种“胎毒”引起的，这种毒素就像青春期一样，会在孩子幼年的某个不确定的时间点暴发。为了清除这种毒素，医生们对大量新生儿进行了“拭口解秽”。

而与此同时，像X这样的方士已然知晓，这种疾病可以在人与人之间传播，但同一人不会再次染病。那些从未染病的人（满族人称其为“生身”）在疫情暴发时必须离城，而曾经染病又痊愈的人（“熟身”）则留下照料病人。早在公元320年，葛洪写到天花时说：“知之者可以入大疫之中，或与病人同床而己不染。”

理解这两个概念是接种原理的基础，但它们并非只有中国才有。所以，也许X是受到了中医独有理念的襄助。

X可能实施过一种被称为“以毒攻毒”的古老中医技术。几个世纪以来，中医医者常用一些已知毒素（如喜树碱和长春花）混合成茶汤来治疗癌症，所以使用致命物质作为药物的想法对X而言并不像在其他文化中那么陌生。

当然，给病人开有毒的茶汤方子和给完全健康的人施用致命病原体有着天壤之别。不过，这与中国传统医学也并不相悖，中国传统医学极为注重预防治疗，而当时西医强调的则是被动治疗。

我们可能永远不会知道究竟是什么推动或启发了第一批接种实施者，但如果X意识到了人际传播，明白一个人只能被感染一次，知道孩子几乎不可避免地会自然感染此病，相信有毒药物的疗效，并且对预防治疗有着强烈的偏好，那么，万事俱备，只欠敏锐观察了。

也许X看到了其他兄弟姐妹间传播着的天花症状尤为轻微，于是向一对极度忧虑的父母建议，与其避无可避，莫若以毒攻毒，用这种显然更温和的形式引导他们的孩子度过鬼门关。

又或者，X只是这般设想。但游方术士一贯能说会道，他会用极富冲击力的故事来说服一双满腹狐疑的父母。根据李约瑟的说法，最早的人痘接种术只是穿上天花病人的旧衣服。但X不会简简单单把旧衣服递给他的治疗对象，而是会挑选吉日，大张旗鼓进行接种。这些古代的方士会燃香、焚币、念咒，请来天花之神护佑这个孩子。随即，他们再将衣服递给他们——然后静静等待。

如果X的第一个病人经受的是一次典型的接种，那么不出5日，这个孩子就会发烧并长出球状脓痘。但X的病人不会出现致命病例中成片的黑色脓疱，而只会零星发出一些较小且色浅的痘疹。X一看到这些较小的痘疹，就知道这个孩子只会发展成轻度病症。让他们又惊又喜的是，这个孤注一掷的实验取得了成功。

为什么X的病人只经受了轻微症状

当然，一个显而易见的问题是，为什么这个孩子的病情是轻微的而非致命的？为什么人痘接种是感染天花的一种更安全的方式？X自有他的解释，但不太可能是正确的。要揭晓真正的答案得归功于流行病学家所说的剂量-反应曲线。

剂量-反应曲线是疾病严重程度和初始剂量之间的关系。这与“最小感染剂量”不同，最小感染剂量衡量的是在你可能被感染之前所能承受的最少的病毒颗粒。天花病毒的最小感染剂量约为50个病毒颗粒——也叫毒粒（varion）——听起来很多，但一枚针尖就能容下300万个毒粒。根据犹他大学健康与科学教授蕾切尔•琼斯（Rachael Jones）的说法，理论上，单个毒粒就可以感染你，但概率很低。按她的说法，天花病毒的感染剂量有点像玩俄罗斯轮盘赌：更多毒粒就相当于有更多子弹。但在所有条件相同的情况下，毒粒越多也就意味着越严重。这就是剂量-反应曲线试图描绘的关系。

不幸的是，在临床条件之外很难建立剂量-反应关系。要在自然状态下重现一个人能承受的剂量几乎是不可能的，因此定量剂量-反应关系需要有目的地让一组患者感染一定量的给定病原体。这是有问题的，尤其是像天花这样危险的传染病。

显然，你不能用天花病毒感染人类并逐步增加剂量来测量他们的反应，但一项对小鼠的研究发现，病毒的感染剂量和严重程度之间可能存在相关性。小剂量的天花病毒注射到小鼠体内后，小鼠会出现轻微不适或毫无症状，而大剂量则普遍导致小鼠死亡。

尽管很难明确建立剂量-反应曲线，但证据表明，天花病毒的感染剂量越大，患者的预后就越差。加州大学伯克利分校研究病原体暴露和风险评估的名誉教授马克•尼卡斯（Mark Nicas）告诉我，初始剂量大小和结果严重程度之间的关系可能适用于所有病原体。

天花病毒的剂量-反应曲线很可能解释了为什么X的病人只经受了轻微症状，以及为什么人痘接种有效。通过选择轻症病人的衣服，X在不知不觉中利用了天花的两个基本原则：首先，轻症病人脓疱中释放的毒粒较少；其次，当这些衣服被放置时，许多毒粒就已死亡。因此，X的病人最初感染的剂量会比自然感染的剂量来得小。该剂量足以引发感染并诱导抗体产生，但又低到可显著降低死亡风险。

人痘接种是一种寻找平衡点的做法：剂量太大，病人会病重；剂量太少，就不会产生抗体。在自然死亡率有30%的情况下，即使是最早的接种者报告的死亡率也只有2%～3%，而随着他们逐渐积累经验，流程不断得到改进，产生的感染症状也更为轻微。最早的关于人痘接种的说明建议只从最轻微的天花病例中选择脓疱，并规定了储存痂皮和加快结痂的正确方法。利用这些简单的流程，接种者在无意间完成了最早的病毒减毒工作。到迪姆斯戴勒做手术的时代，因接种天花而死的人不到1/600。

终于，迪姆斯戴勒的担心是多余的。叶卡捷琳娜只表现出了轻微的病症，他的逃亡马车就那样停在路上没派上用场。这次人痘接种非常成功，迪姆斯戴勒后来说过，他不得不用显微镜来观察伤口周围形成的脓疱。而在给伏尔泰的信中，叶卡捷琳娜写道，“雷声大，雨点小”，还说在她那个时代，反接种者的标签就是“不折不扣的蠢货，不是无知就是邪恶”。

在叶卡捷琳娜二世接种疫苗30年后，詹纳发现并推广了牛痘脓疱，取代了天花脓疱。他的方法令接种更加安全，詹纳命名其为“疫苗接种”（vaccination）。待到路易斯•巴斯德（Louis Pasteur）发现他可以对炭疽和狂犬病等其他病原体进行减毒和接种时，詹纳的名字已然名留青史。