自身免疫学之父——诺埃尔•罗斯

编译 舒愉棉

通过揭示动物可对自身组织产生免疫应答这一现象，这位医生兼科学家开辟了一个全新的科学领域。

科学总是充满那些后来被证明是错误的想法。直到20世纪50年代，科学家都普遍持有“人体无法针对自身产生抗体”这一观点。这个被称为“恐怖的自体毒性”，又被称为“自体毒性威胁”的假说（机体出于对自我毁灭的恐惧，会运用多种特定的方式清理掉免疫系统针对自身产生的、会伤害自身细胞的抗体，从而防止免疫系统伤害生物体本身）是由德国医生、科学家保罗•埃尔利希（Paul Ehrlich）在20世纪提出来的，埃尔利希后来因在免疫学的贡献被授予了诺贝尔奖。半个世纪之后，欧内斯特•维特布斯基（Ernest Witebsky）在自己的学生诺埃尔•罗斯（Noel Rose）协助下，推翻了自体毒性威胁说。

罗斯在1951年加入维特布斯基在布法罗大学的实验室时，维特布斯基正在研究器官特异性抗原——这些分子使不同类型的细胞具有功能性差异。当时维特布斯基正对甲状腺球蛋白（一种只存在于甲状腺细胞中的大分子蛋白质）特别感兴趣，并给罗斯布置了一项鉴定任务——去找寻甲状腺球蛋白在内分泌器官中如此独特的性质。罗斯从各种动物（包括马、猪以及人）身上提取并纯化出了甲状腺球蛋白，将其分别与弗氏佐剂（一种含有灭活细菌，可以协助激发免疫反应的溶液）混合，然后再注射到兔子体内。由于兔子的免疫系统会对外来物质产生反应，所以体内会相应地产生抗甲状腺球蛋白的抗体。

“让我震撼的是，这些来源截然不同的提取物会在兔子身上造成同一种免疫反应。”罗斯如是说。他在仔细分析甲状腺球蛋白后发现，不管供体是什么动物，这些球蛋白都无法被区分开来，这就为罗斯提出了一个问题：那么，兔子又是怎么区分出自己的甲状腺球蛋白和注射入体内的甲状腺球蛋白的呢？他决定用从兔子体内提取的甲状腺球蛋白进行重复实验。带着“所有兔子的甲状腺球蛋白是一样的”假设，罗斯从一只兔子身上提取了甲状腺球蛋白，与弗氏佐剂混合，再注射入另一只兔子体内。万万没想到，接受注射的兔子对来自另一只兔子的甲状腺球蛋白依然产生了抗体。

当罗斯第一次将实验结果展示给他的导师时，维特布斯基觉得难以置信。“他说，这简直疯了。没人会相信这个结果。怎么可能会是这样的结果呢？”罗斯回忆道。维特布斯基怀疑一定是哪儿出了错，例如甲状腺球蛋白变性之类的错误。罗斯重新回到实验台前，重复了这一实验。这位年轻的科学家这次采用更为谨慎的办法以确保蛋白质活性。实验结果是一样的。维特布斯基让他的学生再重复一次实验，这一次是从一只兔子体内提取甲状腺球蛋白，并将蛋白质注射回同一只动物体内。尽管如此，当蛋白质从甲状腺中提取出来并被注射到同一只动物的不同部位后，动物还是对其产生了抗体。罗斯说：“这对于维特布斯基来说已经足够了。”其他的科学家——包括期刊编辑在内——最初都拒绝接受这一发现。罗斯花了6年时间才使这一研究成果得以发表。当它最终出现在印刷品上时，这一成果动摇了免疫学的根基。罗斯证实了自体毒性威胁论是错的。几乎是在同时，另一支研究团队，英国科学家黛博拉•多尼亚克（Deborah Doniach）和伊万•罗伊特（Ivan Roitt）也报道了自身免疫的相关新发现。

“从各方面来看，（罗斯）都是自身免疫学之父，”哈佛医学院风湿病学教授乔治•佐科斯（George Tsokos）说，“他为医学书开辟了整整一个新章节。”

罗斯在提到自己的成果完全推翻埃尔利希关于“自身免疫”的理论时，更为谨慎地解释说，埃尔利希引用“自体免疫威胁”的原话实际上可能是被误解了。“如果你读完他提出这一概念的整个篇章就会发现，他真的从未说过人不能产生自身免疫。”罗斯说道，“他说的是，如果你产生了自身免疫，可能会有危险。所以，从许多方面来看，埃尔利希可能都是对的。”

纵身跃入微观世界

罗斯成长于美国康涅狄格州斯坦福德镇，并在七年级的时候首次对微生物的隐秘世界有了惊鸿一瞥。学校一位科学老师带来一台个人显微镜，让包括罗斯在内的部分学生在课余时间进行观察。他们观察到的那些微小生物占据了这些年幼的心灵。“我们被一个自己看不见的世界环绕着，这个想法让我着迷。”罗斯说，“从一开始，它就引起了我的好奇，并成为贯穿我绝大部分职业生涯的主旋律。”

高中毕业以后，罗斯被耶鲁大学录取。时值20世纪40年代中期，罗斯的父亲，一位刚从二战服役归来的医生，正在重建自己的诊所，这意味着家里没有多余的钱供罗斯念书。但罗斯还是努力获得了足以支付上学开销的奖学金。“如果没有那笔奖学金，我肯定就无法上大学了。”罗斯说。本科学习的开始阶段，罗斯就想要研究微生物学。那时，微生物学尚未发展起来，也没有太多相关课程。于是罗斯主修了动物学，并辅修了微生物学课程。这些课程由植物学系的研究人员讲授，因为当时细菌基本上被认为是植物界的成员。就是在这个系里，罗斯遇到了他的第一位导师——约书亚•莱德伯格（Joshua Lederberg），一位后来因在细菌遗传学方面的发现而获得诺贝尔奖的博士。“他教会了我如何像科学家一样思考。”罗斯说。

获得本科学位后，罗斯为选择去医学院还是去钻研基础研究左右为难。受父亲的影响，当时罗斯已经对医学产生了浓厚兴趣。但微观世界依然吸引着他从事基础研究。由于当时并没有医学博士与科学博士双学位项目供罗斯选择，于是他接受了耶鲁大学医学院招生委员会一位成员的建议，选择先获得科学博士学位，然后在执教的同时攻读医学博士。1948年，罗斯在宾夕法尼亚大学开始攻读微生物学博士。他开始在微生物学家哈里•莫顿（Harry Morton）的实验室研究苍白密螺旋体（这是一种能引发梅毒的细菌）。通过培养这一微生物并在电子显微镜下对其进行检测，罗斯发现，这个微生物表面具有鞭毛样结构，这一结构可以让它螺旋式转动。

推翻自身毒性威胁论

在深入研究微生物学的同时，罗斯带着进入医学院学习的目标参加了医学预科课程的学习。在获得科学博士学位之后，罗斯被布法罗大学医学院录取。在攻读医学博士的同时，罗斯一方面兼职授课以获得一份微薄的薪水，另一方面又申请了减免学费。

罗斯是在1951年来到布法罗大学的。那时，免疫学家欧内斯特•维特布斯基是学校当红科学家之一，让他获得学术声誉的是他在海德堡大学所做的研究，即鉴定出能够区别不同血细胞，并在血细胞被输入到不同血型的人体中会起抗原作用的分子特征。罗斯加入到维特布斯基的研究中，最初几年开展了甲状腺球蛋白与兔子的关键实验，由此推翻了自体毒性威胁说。当然，这只是故事的开始而已。

罗斯继续研究机体对自身物质产生免疫反应的后果。为了研究这个问题，他摘除了兔子的甲状腺，并研究注射了自体产生的甲状腺球蛋白的后果。组织样本的分析显示，机体产生的抗体会募集自身免疫细胞进入器官中去，然后对其造成伤害——在部分样本中，甚至完全摧毁了相关器官。“那真是一个巨大的发现。”罗斯评论说。

尽管罗斯和维特布斯基都知道他们的发现多么“了不起”，可是他们投稿的第一本杂志却以“完全不可能的发现”为由，拒绝了他们的研究结果，并说他们可能搞错了。于是，罗斯、维特布斯基和同事们回到实验室，展开了更多实验。这一次，他们的研究将动物数据与人类的一种疾病——桥本氏症联系在了一起。桥本氏症是一种罕见的疾病，以甲状腺炎为标志，并且在当时辨别不出致病原因。为了建立二者之间的联系，研究团队检查了患者的血清样本，并用人甲状腺球蛋白对其进行测试，结果发现患者血样中产生的抗体与注射了自体甲状腺球蛋白的兔子体内发现的抗体属于同一类型。“我们继续研究，结果表明同样的破坏作用也适用于人类，并且可以用同一物种的特定抗原使其产生免疫反应，从而在器官中诱发疾病。”罗斯说，“这就是自身免疫性疾病。”

“从各方面来看，他（罗斯）都是自身免疫学之父，他在医学书上开辟了整整一个新的章节。”

——乔治•佐科斯，哈佛医学院

揭开自身免疫的起源

“罗斯博士早年的研究及其发现确实为我们理解人体自身免疫性疾病奠定了基础。”乔治敦大学微生物和免疫学名誉教授约瑟夫•贝兰蒂（Joseph Bellanti）如是说。当初罗斯和维特布斯基发现人体自身免疫时，贝兰蒂是布法罗大学的在读医学生。贝兰蒂表示，正是罗斯、维特布斯基以及他们的研究影响了他，促使他决定从事免疫学研究。

这一研究也影响了许多其他科研人员。在世界各地的实验室中，研究人员开始研究那些没有明显原因却出现了炎症的其他疾病。许多病例最后被证实是自身免疫性疾病。这一发现也让罗斯的事业青云直上。自罗斯于1957年在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了自身免疫研究成果后不久，他就受邀前往欧洲开展为期数月的学术讲座以介绍这一发现。“一下子，我们的研究就变得不同寻常了。”罗斯回忆说。

尽管已经证明自己是一个直觉敏锐的科研工作者，但罗斯并未能在1964年获得医学博士学位。他以医生兼科学家的身份留在了纽约州立大学布法罗分校。在此期间，他又有了某种程度上算是偶然的新发现。在美国缅因州杰克逊纪念实验室的一次会议上，他遇到了一群研究人员，他们正利用组织相容性抗原来研究小鼠癌症易感性的遗传差异。组织相容性抗原是组织细胞表面的“身份认证”分子，当供体与受体高度匹配时，可以提高器官移植的成功率。

这些抗原引起了罗斯的兴趣，因为这似乎可以为自己令人费解的发现提供一个解释的可能性：尽管大多数接种了甲状腺球蛋白的兔子会发展出甲状腺炎，还是有一些兔子不会出现这一症状。罗斯与他实验室里的博士后阿德里安•弗拉杜提（Adrian Vladutiu，已于2014年离世）一起，用小鼠来检验是否存在能够让动物更易患上炎症的基因。弗拉杜提的实验结果显示在小鼠编码主要组织相容性复合物H-2的基因差异决定了小鼠对甲状腺炎的易感性强弱。

随着研究的推进，罗斯在韦恩州立大学获得了教授一职。在那里工作了近十年后，罗斯在1981年入职约翰霍普金斯大学。在这里罗斯将研究关注点从先天因素转向了后天因素，开始从环境中而非遗传里寻找会触发自身免疫性疾病的诱因。“这里仍旧还有一大片空白，尽管在研究得最为彻底的甲状腺炎病例中，遗传学方面带来的风险不超过总风险的一半。”罗斯解释道，“我们认为一定有环境因素参与其中。”

研究组后来决定专注研究心肌炎，因为临床证据显示病人在发展出这一病症之前都具有明显的感染症状。几十年来，心肌炎一直是罗斯实验室的研究重点，得益于其研究团队的不懈努力，他们揭示了遗传学与名为柯萨奇B的病毒在诱发心肌炎方面的因果关系。几十年来，罗斯及其合作者在自身免疫学领域里深耕不辍。2016年，他被授予了约翰霍普金斯大学名誉教授称号。现在，92岁高龄却依然在追寻答案的罗斯现在热衷于利用大数据来研究自身免疫性疾病。他认为，研究大型患者信息数据库在解答“为什么人类会发展出特定自身免疫性疾病”以及“哪种治疗手段最适合用来干预疾病发展进程”的问题上具有巨大潜力。

“我们想做的，就是从源头上避免这辆火车失事，而我想我们有能力着手去做这件事了。”罗斯说道，“那就是令我兴奋的原由。”

资料来源 The Scientist