七叶皂苷钠联合氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中的临床研究

张 军，周佩洋

急性缺血性脑卒中(AIS)指由于脑供血动脉闭塞或狭窄、脑供血不足等原因导致的脑组织坏死，根据缺血范围分为局限性脑缺血和弥漫性脑缺血，诱发因素较多，血栓、动脉粥样硬化、异常物体进入颈部动脉或脑动脉等因素均能导致脑供血不足，最终导致脑缺氧及神经功能障碍。相关研究结果显示，50%～70%的AIS病人经治疗后丧失劳动能力或重度残疾[1]。因此，寻找合理的治疗方案提高此类病人治疗效果是目前研究的重点。研究显示，中药治疗AIS病人可有效促进脑部神经功能恢复，提高病人的生活质量[2-3]。本研究通过七叶皂苷钠联合氯吡格雷治疗AIS病人，观察其临床疗效及对神经功能、脑灌注及外周血Toll样受体2(TLR2)、血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白-140(GMP-140)和内皮素(ET)/一氧化氮(NO)比值的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2017年1月在本院接受治疗的AIS病人100例。纳入标准：①符合中国脑血管病防治指南编写委员会制定的《中国脑血管病防治指南》中的AIS诊断标准[4]；②病人年龄≤70岁；③经磁共振成像检查明确存在新鲜脑梗死灶；④首次发病且12 h内入院治疗；⑤病人或家属自愿签署知情同意书。排除标准：①先天性脑血管异常病人；②严重的心、肝、肺、肾疾病或其他致命性疾病病人；③对试验药物过敏病人；④患有精神疾病无法配合病人。根据随机数字表法将病人分为观察组及对照组。对照组50例，男29例，女21例；年龄32～56(45.55±2.04)岁；脑梗死体积3～16(6.83±0.87)cm3。观察组50例，男23例，女27例；年龄43～59(46.23±3.11)岁；脑梗死体积3～15(6.53±0.89)cm3。两组病人性别、年龄、脑梗死体积比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 两组均给予吸氧、降低颅内压以及预防感染等基础治疗。对照组给予氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，批号：J20130083]每次50 mg，每日1次口服，连续治疗15 d；观察组在对照组基础上给予七叶皂苷钠片每次10 mg，每日1次口服，连续治疗15 d。

1.3 观察指标

1.3.1 脑血流灌注参数 治疗前后，测定两组病人颅内大脑中动脉血流参数，采用经颅多普勒血管检查仪(日本SONY公司，型号FV-5018)测定，包括收缩期最大血流速度(Vs)、舒张期最小血流流速(Vd)以及平均血流速度(Vm)。

1.3.2 血清学指标 两组病人治疗前后分别采集空腹静脉血3 mL，在室温静置0.5 h后2 500 r/min离心5 min取上清液，检测脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、S100β蛋白、GMP-140、TLR2、ET、NO水平。

1.4 疗效判定标准 根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分标准评价临床疗效。基本痊愈：治疗后NIHSS评分较治疗前减少95%～100%，病残0级；明显进步：NIHSS评分减少46%～90%，病残1～3级；进步：NIHSS评分减少18%～45%；无变化：NIHSS评分减少约17%；恶化：NIHSS评分增加大于18%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表1)

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后大脑中动脉血流参数比较 两组治疗前大脑中动脉血流参数Vs、Vd、Vm水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组Vs、Vd、Vm水平均较治疗前明显升高(P<0.05)，且观察组Vs、Vd、Vm水平均明显高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后大脑中动脉血流参数比较(±s) 单位：cm/s

2.3 两组治疗前后神经功能指标比较 治疗前，两组神经功能指标BDNF、NGF、S100β蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组BDNF、NGF含量均较治疗前明显上升(P<0.05)，S100β蛋白含量均较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组BDNF、NGF含量明显高于对照组，S100β蛋白含量较对照组明显下降(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后神经功能指标比较(±s) 单位：μg/L

2.4 两组治疗前后ET、NO水平比较 两组治疗前血浆ET、NO水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组ET水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，NO水平均较治疗前明显升高(P<0.05)，ET/NO比值均较治疗前明显降低(P<0.05)；与对照组比较，观察组ET明显降低，NO明显升高，ET/NO比值明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后ET、NO水平比较(±s)

2.5 两组治疗前后 GMP-140、TLR2水平比较 治疗前，两组GMP-140、TLR2比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组GMP-140、TLR2水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组GMP-140、TLR2水平明显低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后 GMP-140、TLR2水平比较(±s)

2.6 药物不良反应 在治疗过程中，对照组出现头晕头痛2例，恶心呕吐1例，试验组出现血压过低1例，出汗口干2例，且以上病人不良反应症状轻微，不影响治疗。

3 讨 论

AIS是国内外临床上常见的疾病，由于颅内压紊乱、动脉粥样硬化、脑供血不足等原因，继而引发神经功能缺陷和生理病理变化，严重影响病人的生活质量，病人远期死亡率较高且以中老年人居多。临床上常通过降颅压、抗凝、神经保护等治疗AIS。脑血流减少、脑血供降低是AIS最主要的临床表现，在临床治疗上以恢复脑供血量为主要目的[5-6]。颅内大脑中动脉常发生AIS，其血流量可以宏观反映病人的脑组织血供恢复情况。本研究结果显示，观察组治疗15 d后，颅内大脑中动脉Vs、Vd、Vm水平均明显高于对照组，提示七叶皂苷钠联合氯吡格雷治疗可以明显增加病人的脑组织血供，避免脑供血不足而发生一系列病理变化。

当AIS导致神经元缺血缺氧性病变后，神经元细胞内的特异性因子含量将发生不同改变。S100β蛋白主要由活化的胶质细胞产生，已有研究表明神经组织在高浓度的S100β蛋白环境中会受到损伤。BDNF及NGF均能修复神经损伤，AIS病人进入康复期后，损伤神经细胞的修复系统将被激活，BDNF、NGF含量上升[7]。本研究结果显示，治疗后观察组S100β蛋白含量较治疗前降低，血清BDNF、NGF含量较治疗前上升，且观察组降低S100β蛋白及升高BDNF、NGF效果明显优于对照组。提示七叶皂苷钠联合氯吡格雷治疗有助于神经功能的恢复，这可能与其扩张血管、抗神经细胞凋亡、拮抗氧自由基等作用相关[8]。

临床相关研究证明，炎症反应参与了动脉粥样硬化的发生、发展全过程，并且该过程与动脉粥样斑块的稳定性有很大关系。脑梗死病人大多伴有不同程度的炎症，炎性因子的大量释放将损伤血管内皮功能，并间接激活血小板功能并导致GMP-140、血小板活化因子(PAF)、血小板衍化生长因子(PDGF)等活性因子含量异常[9]。本研究结果显示，观察组治疗后血清GMP-140、TLR2含量明显低于对照组，表明七叶皂苷钠联合氯吡格雷治疗可更好地抑制血小板的促凝作用并下调炎性因子水平。血管内皮细胞分泌NO、ET等因子[10-11]，两者共同参与调节血管舒张与收缩。在正常情况下ET/NO处于动态平衡，在AIS病人中，因其脑组织缺血或缺氧，不断刺激脑神经组织与血管内皮进一步释放出ET。本研究结果显示，观察组治疗后ET/NO较对照组明显降低，提示七叶皂苷钠治疗能有效调节脑血管的舒缩功能，改善血管内皮功能。内科综合治疗和手术治疗是当前西医治疗AIS的两大类方法，具有一定危险性且常伴有一些不良反应。从中医角度分析，AIS主要表现为气虚血瘀、气血不畅、筋脉失调，主要采用血管再通药物和改善循环药物(抗凝、降脂、调压、抗氧化)进行治疗。中药治疗可有效调节脑部神经，疏通脑部血脉，进而改善病人脑供血能力和促进脑神经系统功能恢复[4]。

七叶皂苷钠是一种常见的中药成分，药理研究表示，七叶皂苷钠具有抗渗出、抗炎、提升静脉张力、促进肾上腺皮质分泌以及清除氧自由基等作用，并能改善脑出血的病灶微环境，促进血肿吸收，降低血脑屏障通透性，恢复病人脑功能。在经七叶皂苷钠治疗以及停药后，药效持续时间长，不易复发，并可以有效降低病人因缺血而出现的再灌注受损率[12-13]。本研究结果显示，观察组临床疗效总有效率明显高于对照组，且无明显不良反应，提示七叶皂苷钠可明显改善病情，提高病人生活质量。

综上所述，七叶皂苷钠联合氯吡格雷治疗AIS有较好的临床效果，可明显优化病人神经功能，提高脑供血量，抑制GMP-140、TLR2水平，降低ET/NO值，且无严重不良反应发生，安全性较好。