低血红蛋白密度在鉴别诊断轻型珠蛋白生成障碍性贫血和缺铁性贫血中的应用价值

董静肖，崔世伟，高 远，杨 松，赵秀英△

(1.清华大学附属北京清华长庚医院检验医学科，北京 102218；2.清华大学临床医学院，北京 102218)

珠蛋白生成障碍性贫血(下称地中海贫血)主要表现为一种或多种珠蛋白链合成减少或缺失，在我国长江以南地区发病率较高[1]。地中海贫血按珠蛋白链异常种类分为α地中海贫血和β地中海贫血，按严重程度分为严重型、中间型和轻型[2]。轻型β地中海贫血又称为微型β地中海贫血或β地中海贫血静止型，是携带1个正常β珠蛋白等位基因和1个β珠蛋白地中海贫血等位基因的杂合子。轻型α地中海贫血是4个α珠蛋白基因中的2个缺失所致，患者多数完全无症状，但血常规及相关指标检测可见异常，有时会被误诊为缺铁性贫血。目前，基因检测是诊断地中海贫血最可靠的方法，但该方法技术要求高，操作复杂，价格昂贵且不适合于大规模人群的筛查及基层医院的广泛开展[3-4]。因而，寻找筛查地中海贫血的有效方法尤为重要。多数α或β轻型地中海贫血没有明显临床症状，常因存在小细胞低色素性贫血而被发现[5]。地中海贫血的血常规及镜下红细胞形态表现与缺铁性贫血非常相似，易被误诊为缺铁性贫血，因此，缺铁性贫血和地中海贫血的鉴别一直是临床关注的重点[6]。低血红蛋白密度(LHD)是近年来提出的一项新的红细胞参数，是由平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)通过公式计算得出，多被应用于铁储备状态评估、缺铁阶段的判断及慢性病贫血、肾性贫血及缺铁性贫血的鉴别[7-11]。目前，LHD在地中海贫血和缺铁性贫血鉴别诊断中的应用研究较少。因此，本研究通过对血常规传统红细胞参数和LHD在鉴别轻型地中海贫血和缺铁性贫血中的应用价值进行了比较分析，旨在为临床诊断提供更多的参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年7月于清华大学附属北京清华长庚医院确诊的轻型地中海贫血患者33例为轻型地中海贫血组，其中男9例，女24例；平均年龄(35.2±11.7)岁；α地中海贫血10例，β地中海贫血23例。选取缺铁性贫血患者40例为缺铁性贫血组，其中男6例，女34例；平均年龄(30.1±10.2)岁。另选取同期健康体检者40例为对照组，其中男13例，女组27例；平均年龄(32.1±4.6)岁。缺铁性贫血组纳入标准：符合《血液病诊断及疗效标准》第4版[12]中缺铁性贫血的诊断标准，即平均红细胞体积(MCV)<80 fL，平均红细胞血红蛋白含量(MCH)<27 pg，MCHC<320 g/L；血清铁<50 μg/dL，总铁结合力>360 μg/dL，血清铁蛋白<14 μg/L。轻型地中海贫血组纳入标准：经地中海贫血基因检测α或β基因异常者，且基因型均为轻型。

1.2方法 采用日本希森美康Sysmex XN20全自动血细胞分析仪进行血常规检测，分析红细胞参数:MCV、MCH、MCHC、红细胞分布宽度变异系数(RDW-CV)，并采用公式[7]计算LHD。

2 结 果

2.1各组红细胞参数水平比较 与对照组比较，缺铁性贫血组、轻型地中海贫血组MCV、MCH、MCHC水平均明显降低，RDW-CV、LHD水平均明显增高，差异均有统计学意义(P<0.05)；缺铁性贫血组MCV、RDW-CV、LHD水平均高于轻型地中海贫血组，MCHC水平低于轻型地中海贫血组，差异均有统计学意义(P<0.05)；轻型地中海贫血组和缺铁性贫血组MCH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组红细胞参数水平比较

2.2MCV、RDW-CV、LHD单独及联合检测鉴别诊断缺铁性贫血与轻型地中海贫血的效能比较 将缺铁性贫血组和轻型地中海贫血组比较差异有统计学意义的指标(不纳入MCHC，因为LHD是由MCHC通过公式计算得出的，二者意义一致，且与MCHC相比，LHD的诊断效能更高)纳入ROC曲线分析，结果显示，LHD单独检测鉴别诊断缺铁性贫血和轻型地中海贫血的曲线下面积(AUC)为0.875，高于MCV、RDW-CV单独检测。MCV、RDW-CV、LHD联合检测鉴别诊断缺铁性贫血和轻型地中海贫血的AUC为0.963，灵敏度为90.9%，特异度为92.5%，准确度为91.7%，高于各项指标单独检测。见表2。

表2 MCV、RDW-CV、LHD单独及联合检测鉴别诊断缺铁性贫血和轻型地中海贫血的效能比较

3 讨 论

健康成年人群主要的血红蛋白是血红蛋白A，是由1对α珠蛋白链和1对β珠蛋白链构成的四聚体。正常情况下，珠蛋白链合成受到严格控制，而地中海贫血是一组表现为一种或多种珠蛋白链合成减少或缺失的疾病。α或β珠蛋白链生成减少会造成无效红细胞的生成增加，导致铁过载，最终引起器官损伤。缺铁性贫血属于营养性贫血，主要原因为铁缺乏导致血红蛋白生成减少。轻型地中海贫血患者多数无临床症状，通常是在体检时发现血常规异常而被确诊。地中海贫血与缺铁性贫血发病机制不同，但血常规表现及外周血涂片红细胞形态非常相似，均为小细胞低色素性贫血，因而导致二者的误诊率较高。若地中海贫血被误诊为缺铁性贫血，并进行补铁治疗，会造成或加重铁过载，从而加重病情[13]。因此，有必要建立红细胞参数检测模型，以鉴别诊断轻型地中海贫血和缺铁性贫血，从而提高临床诊断的准确性。

LHD是美国Beckman Coulter公司提出的1项新的红细胞参数，其不需要额外的检测试剂，在多种型号血细胞分析仪上均可通过MCHC计算得出[7]。MCHC反映了机体检测前90～120 d铁的获得情况和红细胞生成时铁的利用情况，因此，LHD与机体可利用铁及成熟红细胞血红蛋白生成密切相关。多项研究表明，LHD在铁代谢状态、缺铁性贫血、慢性病贫血的诊断及鉴别诊断中有较高的应用价值[7-10]。URRECHAGA等[8]的研究显示，慢性病贫血伴铁缺乏患者与缺铁性贫血患者LHD水平差异无统计学意义(P>0.05)，但慢性病贫血不伴铁缺乏患者与缺铁性贫血患者LHD水平差异有统计学意义(P<0.05)，提示LHD对慢性病贫血不伴铁缺乏和缺铁性贫血具有一定的鉴别诊断价值。师传帅等[9]的研究表明，LHD可以较好地区分铁缺乏的3个阶段(储铁缺乏期、缺铁性红细胞生成期、缺铁性贫血期)，并可以早期、灵敏地反映铁缺乏状态。LHD在慢性病贫血和缺铁性贫血中的应用价值已被证实，但目前尚无其对地中海贫血和缺铁性贫血鉴别诊断的相关研究，因此，本研究对血常规中传统红细胞参数与LHD在轻型地中海贫血与缺铁性贫血中的应用价值进行了分析。

本研究结果显示，缺铁性贫血组MCV、RDW-CV、LHD水平均高于轻型地中海贫血组，MCHC水平低于轻型地中海贫血组，与周晶晶等[14]、黄德善等[15]的研究结果基本一致。提示轻型地中海贫血红细胞体积整体偏小，红细胞均一性较好，而缺铁性贫血红细胞体积大小不等，均一性较差。轻型地中海贫血组和缺铁性贫血组MCH水平差异无统计学意义(P>0.05)，主要是因为这两种贫血均为小细胞低色素性贫血，故MCH水平无明显差异。此外，因为缺铁性贫血的红细胞体积较地中海贫血要大，造成其细胞镜下表现为中心淡染区扩大，故临床可通过红细胞镜下形态来进行鉴别。

ROC曲线分析结果显示，LHD鉴别诊断轻型地中海贫血和缺铁性贫血的效能较MCV、RDW-CV高，其AUC为0.875，灵敏度为75.8%，特异度为80.0%，准确度为77.9%。PIRIYAKHUNTORN等[16]对红细胞分布宽度(RDW)在缺铁性贫血和地中海贫血中的鉴别诊断价值进行了研究，结果显示，RDW鉴别地中海贫血(轻型及中间型)和缺铁性贫血的灵敏度为81.3%，特异度为55.3%，而本研究中RDW-CV鉴别轻型地中海贫血和缺铁性贫血的灵敏度为87.9%，特异度为50.0%，结果与其类似。MCV、RDW-CV、LHD联合检测鉴别诊断缺铁性贫血和轻型地中海贫血的AUC为0.963，灵敏度为90.9%，特异度为92.5%，准确度为91.7%，高于各项指标单独检测，提示临床可将上述3项指标进行联合检测来提高鉴别诊断轻型地中海贫血和缺铁性贫血的效能，以减少漏诊与误诊。

综上所述，LHD作为1项新的红细胞参数，鉴别诊断轻型地中海贫血和缺铁性贫血的效能优于传统红细胞参数，具备较高的临床应用价值；同时，将LHD、MCV、RDW-CV联合检测用于鉴别诊断轻型地中海贫血和缺铁性贫血时能明显提高诊断的准确度，对于指导临床诊疗具有重要意义。