阿司匹林的故事

暮色苍茫

在你家中某个角落里也许有个不起眼的药瓶，上面写着熟悉的名字—阿司匹林，里面是同样不起眼的白色药片。一切很平常，似乎没有任何特别之处。但这普普通通的药片背后却隐藏着一个曲折又精彩的故事。

柳树中隐藏的止痛药

阿司匹林，有史以来最著名、使用最广泛的药物之一，有着漫长的历史。阿司匹林中的有效物质存在于柳树和其他一些植物中。早在几千年前的古埃及，就有使用柳树皮治疗疼痛和发烧的记载。但是，几千年来人类的认识仅此而已，几乎没有进步。

这个情况一直持续到19世纪。1826年，终于有个聪明人站出来问了一个问题：柳树皮里面到底有什么？这个聪明人就是亨利·雷洛克斯。他成功从柳树皮中分离出一种名为水杨酸的化合物。医生们开始使用这种化合物治疗炎症和疼痛。

天然的水杨酸类化合物有很强的毒性，容易造成胃部溃疡和出血。于是，又有药物研究者开始求变。1895年，刚刚成立不久的德国拜耳公司开始寻找水杨酸的衍生物，以降低其毒性。一位年轻的化学家菲利克斯·霍夫曼接受了这个任务。他翻阅文献，找到了将水杨酸乙酰化的方法，形成了乙酰水杨酸。当时，霍夫曼的父亲正在使用水杨酸治疗关节炎，但由于呕吐等副作用不得不终止服药，于是他的父亲成为了他的“临床实验”志愿者。霍夫曼的实验结果表明，乙酰水杨酸不仅疗效显著，而且不再有水杨酸那样强烈的副作用。乙酰水杨酸就是后来大名鼎鼎的阿司匹林。

不过，霍夫曼做梦也没有想到，他加上的乙酰基已经在不知不觉中彻底改变了水杨酸。这个化学修饰不仅依照初衷降低了水杨酸的毒性，也机缘巧合地赋予了它全新的功能。

两大功效：抗血栓和抗炎

拜耳公司以阿司匹林为主打产品，逐渐走上跨国制药公司的道路。阿司匹林是如此成功，甚至从一个拗口的药物商标逐渐变成了日常的生活用语。阿司匹林以其抗炎、止痛、退烧功能风靡全球，但这只是“阿司匹林的故事”的漂亮开场，进一步的研究发现，除了以上疗效，阿司匹林还具有抗血栓功能，可以预防中风和心肌梗死。

抗血栓和抗炎，似乎风马牛不相及的两件事，却让同一种药物“一箭双雕”。这背后到底有什么玄机呢？

英国科学家约翰·文博士给出了答案。他经过研究发现，阿司匹林可以抑制一类环氧化酶（COX）的活性。约翰·文博士因揭示阿司匹林的工作机理而获得国际声誉，在1982年与两位同行一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。

阿司匹林对COX的抑制机理很独特，菲利克斯·霍夫曼加上去的乙酰基可以把这类酶的活性中心的一个关键氨基酸（丝氨酸）乙酰化，从而阻止反应物的结合。一般抑制剂和酶之间没有化学反应，所以可以结合也可以脱落，称作可逆抑制剂。阿司匹林则不同，它和酶形成了稳定化学键，导致所谓的不可逆抑制（也称为自杀式抑制），某个COX分子一旦被抑制，就永远失去活性，只能等到新的COX分子被合成，才能恢复其酶功能。也就是说，后加上去的乙酰基歪打正着，在阿司匹林的工作机理中起到关键作用。

阿司匹林如何抗炎

在人体中，COX的功能是：以花生四烯酸作为底物，合成一类名为前列腺素（PG）的化合物。不要被这个名字误导，前列腺素和前列腺关系并不大，之所以叫作前列腺素，只是因為它最早是在精液里被发现的。人体内所有组织和绝大多数细胞都可以合成前列腺素。前列腺素属于“短程”激素，种类繁多，承载着广泛而多样的生物功能。

前列腺素家族中一个重要成员叫作PGE2，在急性炎症反应中起着关键作用。病菌进入人体或者内源损伤都会激活细胞内一系列“模式识别受体”，它们识别的“模式”就是病菌携带的特征或者细胞损伤形成的特征。这些“模式识别受体”的激活会引发细胞因子的释放，细胞因子（诸如白细胞介素1和肿瘤坏死因子等）则会刺激COX的合成，形成PGE2。

你可能没听说过PGE2，但是你一定被炎症带来的肿胀、疼痛和发烧折磨过，这些症状的背后黑手就是PGE2。PGE2引发血管扩张，导致血液流入增加，于是你发炎的部位就红了；PGE2提升血管通透性，使得血液渗入组织，于是你发炎的部位就肿了；PGE2与神经末梢和中枢神经相互作用，于是你就感到痛了；PGE2和大脑海马区的神经元结合，改变你体内的温度调节器，于是你就发烧了。

PGE2虽然神通广大，但阿司匹林可通过抑制COX而抑制PGE2的合成，从而达到止痛、消炎和退烧的效果。

由于其抗炎功能，阿司匹林被归属于非类固醇消炎药。你可能会想，一定还有类固醇消炎药吧？类固醇消炎药就是生活中常说的激素类药物，比如，可的松。这类药物能够影响很多与炎症、免疫相关的基因，具有很强的抗炎效果，常用于治疗慢性炎症。由于类固醇消炎药影响的靶点多，副作用也非常明显，因此属于处方药，患者必须遵照医嘱用药。阿司匹林的靶点更专一，副作用更小，对于急性炎症效果显著，可以作为非处方药出售，因此使用广泛。常见的非类固醇消炎药还包括布洛芬，同样也是COX抑制剂。

阿司匹林如何抗血栓

现在，让我们把目光转向血液。大家都知道，血液中的血小板的主要功能是凝血。血小板中也有COX，但是这个COX不合成前列腺素，而是利用花生四烯酸合成一种叫作血栓素A2的分子。这个分子在血小板凝血过程中起到关键作用。阿司匹林既然可以抑制COX的活性，也会抑制血栓素A2的合成，自然影响血小板的凝血功能，从而达到抗血栓的功效。顺理成章，一气呵成，这就是阿司匹林的抗血栓机理。

由于COX在不同细胞中形成具有不同功能的产物，阿司匹林对它们的抑制就产生了不同的疗效。

进一步的研究表明，低剂量（<100毫克/日）的阿司匹林就可以在很大程度上抑制血栓素A2的合成。血小板的寿命一般为八九天，每日低剂量阿司匹林可以让血小板的COX在其“一生”中一直处于抑制状态。

阿司匹林价格便宜，如果为了达到更好的治疗效果，多吃一些行不行呢？答案是：不行。低剂量阿司匹林可以选择性抑制血小板中的COX，从而抑制血栓素A2的合成。剂量提高以后，阿司匹林还会顺带抑制一种叫作PGI2的前列腺素。PGI2的功能包括：舒张血管和抑制血小板凝聚。这些功能说明PGI2本身自带抗血栓功能，如果阿司匹林剂量太高，误伤PGI2，反而对抗血栓不利。可见，在临床用药中，控制药物的剂量十分关键。

对于易形成血栓的高危人群来说，低剂量阿司匹林可以预防血栓形成，促进心脏健康。但是，药物都有副作用，抗凝血固然可以预防血栓形成，也会导致出血现象，特别是对有胃部溃疡的人来说，风险更大。

因为阿司匹林有这样的副作用，就不能作为预防血栓的药物使用吗？其实这是误解。世界上并不存在没有副作用的药物。药物使用的基本原则是，利益必须大于风险。对于不同个体，同一种药的利益和风险比率是不一样的。对于无心脏病史和血栓史的人来说，阿司匹林带来的利益不一定高于风险，而对于心脏病和血栓高危人群来说，阿司匹林带来的利益很可能高于风险。具体属于何种情况，患者说了不算，必须由医生判定。美国心脏协会建议70岁以下有心脏病或者血栓史的患者，应该遵照医生建议决定是否每日服用低剂量阿司匹林。

COX2选择抑制剂

这一系列研究阐明了阿司匹林的工作机理，为其疗效提供了理论基础。事情到这里就结束了吗？当然不会，因为科学研究是没有尽头的。

人体内最常见的COX有两种：COX1和COX2。COX1主要在正常生理状态下起作用，维持生物稳态。COX2主要在病理状态下（如炎症和癌症）被诱导表达。但是，这两种酶的作用并不是泾渭分明的，而是互有重叠。

有了这些认识，科学家们又有了新的研究思路：利用阿司匹林同时抑制这两种酶的活性并非最佳的抑制方式，因为既然COX2的表达和疾病密切相关，如果找到一种只抑制COX2却不抑制COX1的化合物，不就可以既控制病情，又不影响COX1的生物稳态功能，从而减少副作用吗？

COX2于1988年被发现，20世纪90年代出现了COX2选择性抑制剂的研发热潮。默克公司的COX2抑制剂Vioxx于1999年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用以治疗关节炎和止痛。上市5年之后，临床数据表明该药物有增加心脏病的风险。默克公司于2004年从市场上撤回Vioxx。

Vioxx到底哪里出问题了？答案仍然与PGI2有关。原来COX2虽然在很多情况下是被疾病诱导表达，但并不代表正常情况下就“坚决”不表达，例如，形成血管壁的内皮细胞就含COX2。抑制这些COX2的结果是导致PGI2下降。前面说过，PGI2可以舒张血管并抑制血栓，因此PGI2下降容易引发血栓。更糟糕的是，COX2抑制剂并不能抑制COX1，因而不会减少血小板中COX1合成的血栓素A2。这两个因素放到一起，大家就可以看到，低剂量阿司匹林通过抑制血栓素A2而不抑制PGI2从而防止血栓和心肌梗死，COX2抑制剂的作用正相反，于是引发心脏疾病就不奇怪了。

阿司匹林如何预防直肠癌

今年6月《柳叶刀》上发表的一项研究表明，阿司匹林能降低林奇综合征患者罹患直肠癌的概率。阿司匹林是如何预防直肠癌的？其作用机理又是什么呢？

阿司匹林的作用机理有两部分，一部分和COX相关，另一部分和COX无关。难道阿司匹林还有和COX无关的功能吗？答案是肯定的。

阿司匹林对COX的抑制似乎完美地解释了其疗效，听起来相当圆满。但是药物的药理是复杂的，很少如此“单线条”。有心的读者可能已经注意到了，阿司匹林的前体水杨酸中并没有乙酰基，乙酰基是菲利克斯·霍夫曼后加上去的。既然乙酰基在COX的抑制中如此重要，那么，没有乙酰基的水杨酸的抗炎功能又是从哪里来的？

实验证明，水杨酸确实没有抑制COX活性的功能。进一步的研究发现，水杨酸可以抑制COX基因的转录，从而防止COX蛋白质的合成。所以水杨酸和阿司匹林，一个降低COX的“出生率”，另一个剥夺“生”下来的COX的劳动能力，在抗炎的道路上殊途同归。阿司匹林进入人体内后，一部分会降解成水杨酸，所以实际上是阿司匹林和水杨酸的混合物在人体内发挥作用。

现在，我们再回到直腸癌，先来看看和COX相关的预防直肠癌的机制。直肠癌细胞中的基因突变导致蛋白质表达的变化，使得很多本来含量很低的蛋白质水平上升，其中就有COX2，其直接结果是形成PGE2。PGE2抑制细胞凋亡，刺激细胞分裂，刺激血管合成，而这些都有助于肿瘤形成。阿司匹林可以抑制COX2，便阻遏了PGE2促进肿瘤形成的功能。

阿司匹林对于COX1和COX2的抑制力不同。低剂量阿司匹林可以抑制COX1，若想抑制COX2，则需要更高剂量。因此，低剂量阿司匹林（<100毫克）通过抑制血小板COX1达到抗血栓的目的，而预防直肠癌，则需要提高剂量（600毫克）才能把COX2一网打尽。

抑制COX2并不是“阿司匹林与直肠癌的故事”的全部，研究人员发现，阿司匹林还能诱导很多不含COX2的直肠癌细胞的凋亡。这些和COX无关的机理包括抑制直肠癌最常见的异常生物途径APC/β-catenin通路的功能以及刺激NFkB通路，这两者都可以激活癌细胞凋亡。

对于林奇综合征患者来说，阿司匹林还有一个独特机理来降低直肠癌风险。前文提到，林奇综合征患者在DNA错配修复系统上发生突变，这个突变导致的最明显的表型是“微小卫星体不稳定性”。微小卫星体是指DNA上的重复序列。当DNA聚合酶复制到微小卫星体的时候，因为序列重复，看起来都一样，聚合酶容易看花眼，导致乱点鸳鸯谱，本来你和双胞胎的老大是一对，现在变成和老二成双了，老大不幸落单。这种复制错误就是由碱基错配修复系统来纠正的，该修复系统在林奇综合征患者体内失活，导致微小卫星体上发生各种错配，即微小卫星体不稳定性。具有该特征的细胞很容易癌变。

研究表明，阿司匹林可以选择性地诱发具有微小卫星体不稳定性的细胞凋亡。由于这些细胞是癌症的始作俑者，对其选择性抑制就达到了延缓或者预防癌症的目的。

这就是我们目前所知的“阿司匹林的故事”。关于阿司匹林的研究还在继续，这个曲折而复杂的故事还没有结束。

科学的精髓在于不断发展，不断完善，“阿司匹林的故事”就是现代科学发展的缩影。从水杨酸的提取到阿司匹林的合成，人类把一个天然产物变成了一种强大而安全的药物；再从阿司匹林到COX2选择抑制剂，虽然过程一波三折，却是探索的必经之路。科学是谦逊的，不以绝对真理自居，所以才有不断完善的动力。科学又是强大的，具有内在纠错功能，所以才有不断完善的可能。这就是科学能够成功改变人类世界方方面面的原因。故步自封，沾沾自喜，以为自己真理在握，这不是科学，无法自我完善，也不可能促进人类进步。

“阿司匹林的故事”还告诉我们，在细胞和分子水平充分了解药物机理，对于如何开发和使用一种药物至关重要。如果不知道COX的存在，不知道前列腺素的各种不同功能，不知道独立于COX之外的阿司匹林生物活性，如何完善其已知功能？又如何探索新的功能？研究者只能如面对黑箱一般，一筹莫展。一旦清楚阿司匹林的靶点和功能，其疗效机理就变得清晰，进一步的研究就会基于事实而非各种虚幻的理论。这就是科学的力量。

在“阿司匹林的故事”里，现代医学从一种植物中的天然物质入手，通过定量的、可重复的和可验证的科学方法，反复探索，去伪存真，逐渐加深对药物机理的理解，不停挖掘药物的多种功能，并找到对不同症状的正确使用方法，从而最大限度地发挥出这种天然产物作为药物的潜力。这才是科学最吸引人的地方。