腹腔镜微波消融术联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌的疗效分析

尤孙武，林祥，胡逸人，潘江华，童晓春，徐智锋，郑志强

（1.温州医科大学附属第二医院 胃肠外科，浙江 温州 325027；温州市人民医院，浙江 温州 325000，2.普外科，3.中医科）

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别居全球第7位和第3位，且逐年提高[1]。手术切除是肝癌治疗的首选[2]。由于肝癌发病早期无特异症状，大多数患者发现时即为中晚期，或由于心肺肝功能障碍，常常无法进行手术治疗[3]。肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是治疗不能手术切除肝癌的常用方法，TACE通过肿瘤的供血血管给予化疗药物杀死肿瘤细胞，并用碘化油等栓塞剂封闭血管阻断肿瘤血供以达到治疗目的[4]。超声引导下经皮微波消融术（percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT）近年来在临床上应用广泛[5]。相较于传统手术切除，PMCT有升温快、热效高、热场分布均匀、凝固区组织坏死彻底、形态规则和边界清楚的优点，且可以反复操作。但肿瘤靠近肝门、膈顶、胆囊窝等经皮超声盲区时，PMCT便难以操作。而腹腔镜微波消融（laparoscopic microwave ablation，LMWA）可以解决上述困难。LMWA在腹腔镜超声探头引导下插入肿瘤中心，减少正常肝组织受损的范围[6]。本研究回顾性分析2014年1月至2018年12月温州市人民医院LWMA联合TACE及单纯TACE治疗的90例中晚期肝癌病例临床资料，以评估TACE+LWMA联合治疗的安全性和疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本组共90例，其中接受LMWA联合TACE治疗46例（研究组），单纯TACE治疗44例（对照组）。两组患者在性别、年龄、一般病情等方面均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（详见表1）。本研究经温州市人民医院伦理委员会同意，所有患者均已签署知情同意书。

表1 两组基本资料

1.2 诊断、纳入及排除标准

1.2.1 诊断标准：根据原发性肝癌诊疗规范[7]，所有患者均经影像学（增强CT、磁共振或超声造影）、血清肿瘤标志物（AFP）或穿刺活检确诊为肝癌。

1.2.2 纳入标准：（1）经彩超及增强CT等影像学检查明确确诊为肝癌；（2）巴塞罗那肝癌分期（BCLC）B期（中期）、C期（晚期）；（3）血小板（PLT）≥50×109/L；（4）凝血酶原时间（PT）延长不超过4 s；（5）未发生其他重要脏器肿瘤转移；（6）未发现肝静脉主干或门静脉癌栓，无淋巴结转移；（7）肿瘤距离肝总管、左右肝的距离≥5 mm；（8）无手术麻醉禁忌证。

1.2.3 排除标准：（1）合并其他严重系统性疾病，无法耐受手术治疗；（2）肝外肿瘤广泛转移；（3）肝功能Child-pugh分级C级。

1.3 治疗仪器

（1）超声设备：丹麦BK公司UltraView Pro Focus 2202；（2）腹腔镜超声探头：丹麦BK公司四向腹腔镜探头8666-RF（末端可屈曲软质探头）；（3）微波治疗仪：南京庆海微波电子研究所，MTC-3C型微波凝固治疗仪，微波频率（2 450±50）Hz，功率0～100 W。（4）DSA设备：荷兰Philips公司Allura Xper FD20血管造影系统。

1.4 治疗方法

TACE：（1）以Seldinger技术行股动脉穿刺；（2）透视下插管至腹主动脉、肝固有动脉并造影，确定治疗方案；（3）超选肿瘤相应供血动脉并插管；（4）注入奥沙利铂100～200 mg、表柔比星4 mg灌注化疗；注入表柔比星50 mg与碘油和明胶海绵混合剂进行栓塞；（5）再次行肝动脉造影了解栓塞效果。术前术后改变见图1～2。

LWMA：（1）患者取仰卧位，全身麻醉，脐上缘穿刺，建立压力12～15 mmHg的CO2气腹；（2）在剑突下、左肋缘下或右肋缘下切口分别置入一个12 mm Trocar及两个5 mm Trocar，粘连在肝表面的网膜或其他组织用超声刀或电钩剥离，充分暴露肝脏；（3）根据腹腔镜超声扫描结果决定治疗方案。肿瘤贴近胆囊或已侵犯胆囊，可先行胆囊切除；（4）在超声引导下，微波消融针经皮直接穿入肿瘤中心，设置时间4～10 min、功率80～100 W进行治疗；（5）治疗结束后，退出微波针并行针道消融；（6）消融结束后，再次以超声探头扫查肝脏，必要时可行超声造影。观察术区有无胆漏或出血，必要时放置腹腔引流管。术前术后改变见图3～4。

1.5 观察指标及临床疗效观察标准

患者离院后通过定期门诊和电话随访，跟踪记录病情变化。疗效评价：（1）有效性：首次治疗结束后1个月以改良的实体瘤疗效评价标准（Modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）评价近期疗效：①完全缓解（CR）：所有治疗病灶动脉期增强均不显影；②部分缓解（PR）：治疗病灶的直径总和缩小比率≥30%；③疾病稳定（SD）：病灶新增未达PD或缩小未到PR；④疾病进展（PD）：出现新发病灶或治疗病灶直径总和新增≥20%。（2）安全性：记录首次治疗结束后发生的不良反应，并用不良反应事件评价标准5.0版（common terminology criteria for adverse events，CTCAE v5.0）进行评价。计算公式：客观有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数，疾病控制率=（完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数）/总例数。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 近期疗效

与对照组比，研究组的客观有效率（37.0%vs13.6%，P＜0.05）和疾病控制率（80.4%vs61.4%，P＜0.05），首次治疗效果有优势，详见表2。

表2 首次治疗mRECIST评价

2.2 远期疗效

截至2018年12月31日，随访率100%。随访时间10～59个月，中位随访时间为20.9个月。死亡76例，存活14例。研究组与对照组的中位生存期21（95%CI10.0～32.0）个月vs12（95%CI5.2～18.8）个月，1年生存率69.6%vs43.5%（P=0.012），2年生存率39.1%vs27.8%（P=0.027），有统计学差异（P＜0.05）。

2.3 预后影响因素

单因素分析：BCLC分期、AFP是否大于400 ng/mL、PIVKA是否大于40 μg/L、肿瘤是否多发、治疗方案、首次治疗效果是预后影响因素，见表3和图5～10。多因素分析：AFP大于400 ng/mL、PIVKA大于40 μg/L、肿瘤多发、治疗方案的选择、首次治疗效果是影响预后的独立危险因素，见表4。

图1 术前CT图像

图2 TACE术后CT图像

图3 TACE术前MRI图像

图4 联合治疗后MRI图像

表3 中晚期肝癌患者影响预后的单因素分析

2.4 不良反应

两组病例首次治疗发生的不良反应全部属于CTCAE1、2级，未发现严重不良反应及围术期死亡。对照组未发生主要不良反应，研究组发生2例肝出血，5例胸腔积液，经保守治疗后好转。次要不良反应包括恶心呕吐、腹痛、腹胀及发热，7 d之内可自行好转。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

图5 BCLC分期B期、C期的生存曲线

表4 影响预后的COX多因素分析

3 讨论

我国肝癌发病率和病死率均占全世界的50%以上，其在肿瘤病死率中居第2位，仅次于肺癌[8]。大部分患者由于临床分期较晚、身体不耐受等原因不能接受手术。对于此类患者来说，TACE是一种较为理想的治疗方法。但单纯TACE存在肝功能损伤大、栓塞不完全、侧支循环易建立等局限性，治疗效果仍不理想。消融技术已广泛应用于肝癌治疗[9]。消融技术包含射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，WMA）、冷冻消融（cryoa-blation，CRA）等。射频消融是利用高频率的电流（375～500 kHz）交替激发引起电极周围组织内的离子高频振动产生高温，致使蛋白质不可逆的凝固性坏死，达到杀死肿瘤细胞的目的。射频消融的治疗效果与组织内的电导率有相关性[10]。人体组织发生凝固性坏死的最佳温度为60～65 ℃，温度高于100 ℃时，人体组织会迅速发生脱水和碳化，导致组织的阻抗增加，从而阻止能量的进一步地沉积[11]。射频消融存在一定的缺陷，如电流的加热过程有其自限性，组织内的液体气化、组织脱水和碳化可逐渐增加组织的电阻抗，进而降低电流通过电场所产生的温度。活体组织的热传导性随着血流灌注进一步降低。WMA避免了射频消融的上述缺点。PMCT应用广泛，但对于特殊部位（胆囊旁、膈顶、肝门）肝癌患者的疗效并不理想。LMWA就避免了PMCT的劣势。LWMA术中同一个点能反复进行穿刺，同时可以避免经皮肝穿刺过程中热效应损伤腹壁，以及肿瘤经过腹壁针道发生转移播散[12]。

图6 AFP≥400 ng/mL和＜400 ng/mL的生存曲线

图7 PIVKA≥40 μg/L和＜40 μg/L的生存曲线

图8 肿瘤单发和多发的生存曲线

图9 首次治疗是否有效的生存曲线

图10 研究组和对照组的生存曲线

表5 次要不良反应发生情况

TACE联合RFA治疗肝癌已被证实近期疗效良好[13]。TACE和消融互为补充、相互增效，一方面，栓塞剂的沉积有利于定位消融靶灶，另一方面，TACE阻断了供应肿瘤组织的动脉，既可以减少消融术中热量散失，又可以显著减少血道转移的可能性[14]。最后，消融术后肿瘤组织的细胞膜通透性增强有利于发挥化疗药物的作用。TACE联合LWMA治疗肝癌近期疗效好于单纯TACE治疗，远期亦可获得较长生存期[15]。在本研究中，研究组首次治疗的疾病控制率、客观有效率均高于对照组，中位生存时间（21个月）明显长于对照组（12个月），故我们认为联合治疗的近期疗效较好，生存时间长。

异常凝血酶原（protein induced by vitamin k antagonist-II，PIVKA-II）在肝癌患者接受治疗后下降幅度显著大于AFP[16]。在本研究中，我们引入了该指标进行生存分析，提示PIVKA-II≥40 μg/L是影响生存的独立因素，这与纪文斌等[17]所报道的结论一致。本研究证实，AFP≥400 ng/mL与肿瘤个数是影响预后的独立危险因素，故我们认为该指标可以用来评价疗效及进行预后预测。中晚期肝癌难以根治，短时间内快速减少肿瘤负荷能给患者带来生存获益。本研究中，首次治疗是否有效对患者的中位生存期影响显而易见（40个月vs12个月），所以首次治疗方案对疗效影响极大。本次研究中，BCLC分期在单因素分析中提示对预后有影响，而在多因素分析中未被认为是独立的影响因素，这可能和本次研究样本数较少，不能排除选择偏倚有关。

在不良反应事件评价标准（CTCAE 5.0）体系中，主要不良反应是指危及生命、延长住院时间，其余为次要不良反应[18]。TACE因化疗药物注射、碘油栓塞而容易导致次要不良反应。本研究中，未发生主要不良反应，发生的次要不良反应为恶心呕吐、腹胀、腹痛及发热，均可自行好转，故可认为联合治疗是一种安全的治疗手段。

综上所述，腹腔镜微波消融术联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌近期疗效好，生存期长，严重不良反应发生率低，是一种安全、有效的治疗方案。